haematol：RAS通路改变在小儿急性髓系白血病中的临床意义

RAS通路改变与各种血液恶性肿瘤的发病机制有关。然而，它们在小儿急性髓性白血病 (AML) 中的临床相关性尚未得到很好的表征。国外一研究团队分析了分析了 328 名 AML 儿科患者的NF1、PTPN11、CBL、NRAS和KRAS改变，以确定这些改变的临床意义。还检查了 RAS 通路改变与其他遗传异常、细胞遗传学改变和临床特征的相关性。

图 1. 80 例 RAS 通路改变的小儿急性髓细胞白血病患者的分子和细胞遗传学异常。每列显示单个样本的细胞遗传学异常模式和临床状态。橙色表示 RAS 通路和其他遗传改变。蓝色表示染色体畸变。紫色表示基因表达。灰色表示临床结果。空白表示不存在染色体畸变、遗传改变或预后事件。CR：完全缓解。

328 名患者中有 80 名 (24.4%) 检测到 RAS 通路改变：NF1 (n=7, 2.1%)、PTPN11 (n=15, 4.6%)、CBL (n=6, 1.8%)、NRAS (n=44 , 13.4%), KRAS (n=12, 3.7%)。RAS 通路中的大多数这些改变与信号转导通路的其他异常如 FLT3-ITD (P=0.001) 和 KIT 突变 (P=0.004) 相互排斥。

图 2.描述小儿急性髓性白血病患者 RAS 通路突变的基因图。(A) NF1突变（NCBI 参考序列；NM_000267）；(B) PTPN11突变（NCBI 参考序列；NM_002834）；(C) CBL突变（NCBI 参考序列；NM_005188）；(D) NRAS突变（NCBI 参考序列；NM_002524）；(E) KRAS突变（NCBI 参考序列；NM_004985）。

表 .总生存期和无事件生存期的单变量和多变量 Cox 回归分析

在具有复杂核型的患者中经常检测到 NF1 改变（P = 0. 031），并且在多变量分析中被发现是总生存率（OS）差的独立预测因子（P = 0.007）。7 名 NF1 改变的患者中至少有 4 名具有双等位基因失活。NRAS 突变在 CBFB-MYH11 患者中经常观察到，并且是多变量分析中有利结果的独立预测因子（OS，P=0.023；无事件生存期 [EFS]，P=0.037）。与没有 PTPN11 突变的患者相比，具有 PTPN11 突变的患者更频繁地接受干细胞移植（P=0.035）并且表现出较差的 EFS（P=0.013）。

总之，NF1改变可能是不良预后因素，而NRAS突变是儿童 AML 患者的有利预后因素。具有PTPN11突变的儿科 AML 患者可能表现出更大的复发和诱导失败倾向。对 RAS 通路改变的详细分析可以使儿童 AML 的预后分层更加准确，并可能提供与该信号转导通路相关的新的治疗分子靶点。

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