Cancer Res：华中科技大学张鹏等团队发现依马替尼治疗胃肠道间质瘤耐药的潜在机理

依马替尼甲磺酸盐（IM）已经彻底改变了胃肠道间质瘤（GIST）的治疗方式。然而，大多数患者不可避免地会获得IM耐药性。第二和第三线治疗在临床上效果有限，疾病进展的中位时间为4到6个月，突显了寻找新的治疗方法的紧迫性。

2023年11月1日，华中科技大学张鹏和梅奥诊所楼振昆共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“Targeting BCL6 in Gastrointestinal Stromal Tumor Promotes p53-Mediated Apoptosis to Enhance the Antitumor Activity of Imatinib”的研究论文，该研究报告称在IM治疗后，已知的致癌驱动基因和转录抑制因子BCL6在GIST细胞中显著上调。提高的BCL6水平抑制了细胞凋亡，促使了对IM的耐药性。

在机制上，BCL6招募了SIRT1到TP53启动子，调节了组蛋白乙酰化并在转录水平上抑制了TP53的表达。p53的降低随后减弱了细胞凋亡，并促使GIST细胞对IM的耐受性。一致地，对高表达BCL6的GIST细胞使用BCL6抑制剂BI-3802使其对IM更敏感。此外，BI-3802在体外和体内显示出对IM响应和IM耐药GIST细胞的惊人协同作用。因此，这些发现揭示了BCL6在IM耐药性中的作用，并暗示了BCL6抑制剂和IM的组合可能是治疗GIST的潜在有效方法。

胃肠道间质瘤（GIST）是消化道中最常见的间质瘤；它们最常见于胃（50-60%）和小肠（30-35%）。正如之前描述的，大多数GIST（75-80%）携带KIT突变和表皮生长因子受体α（PDGFRA）突变GIST代表下一个最常见的分子亚型，大约占GIST的10%。大约10-15%的GIST没有检测到KIT或PDGFRA突变，被称为“野生型”，尽管它们可能携带其他基因的突变，包括SDH、BRAF、RAS或NF1。

尽管大多数携带KIT/PDGFRA突变的GIST患者可以从依马替尼（IM）中受益，该药物目前被认为是有效的一线治疗药物，但有多达20-30%的患者在接受IM的辅助治疗后在2年内出现耐药和疾病进展。为了克服IM耐药，开发了更有效的KIT抑制剂，包括舒尼替尼和雷帕霉素，并目前用作这些患者的二线和三线治疗。然而，这些治疗只提供了最低限度的疗效，因此需要识别IM耐药的分子机制，并通过发现新的治疗方法来改善患者的长期预后。

文章模式图（图片源自Cancer Research ）

B细胞淋巴瘤6（BCL6）首次在弥漫大B细胞淋巴瘤患者的染色体易位位点中被发现。然而，现在已经知道，不考虑遗传突变，它在许多其他肿瘤中广泛表达。BCL6属于广泛复杂、Tramtrack和Bric-a-brac/Pox病毒以及锌指家族的转录因子，它通过调节细胞增殖和分化来驱动恶性表型，是一个关键的致癌蛋白和治疗靶点。在过去的十年里，已经发现并在肿瘤治疗的临床前研究中评估了各种BCL6抑制剂，包括肽模拟物、小分子、天然化合物和BCL6降解剂。已经证明，BCL6抑制剂对急性B细胞淋巴性白血病和慢性髓系白血病具有强大的疗效，但它们在实体肿瘤中的抗肿瘤效应仍需进一步研究。

肿瘤抑制蛋白p53，由TP53编码，是癌症中最常沉默或突变的基因。p53通过激活线粒体和死亡受体诱导的凋亡途径来促进凋亡的作用是众所周知的。在无压力的条件下，p53维持在一个较低的水平，而在响应不同的压力刺激，包括致癌基因的激活、DNA损伤和营养匮乏时，其水平和活性显著增加。激活的p53引起细胞周期阻滞和凋亡，从而提供了在癌症治疗中提供适用的治疗策略或克服药物耐药的潜在组合方案。

该研究利用加权基因共表达网络分析（WGCNA），确定了BCL6作为IM治疗后顺位表达基因的最高排名，并揭示了它在IM耐药中的潜在作用。从机制上看，作者发现升高的BCL6与SIRT1相互作用，转录抑制TP53表达。随后，p53的下调减轻了凋亡并赋予了对IM的耐药性。相比之下，CRISPR-Cas9敲除或药物抑制BCL6结合IM在GIST、GIST中的不同KITLow亚群和IM耐药性GIST中产生了显著的协同效应。综上所述，这些发现为GIST患者提供了新的治疗途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0082