Blood:Crbn I391V突变使小鼠对沙利度胺及其衍生物治疗敏感
2018-08-02 MedSci MedSci原创
中心点:Crbn[I391V]小鼠可降解已知的沙利度胺衍生物靶点,再现沙利度胺诱导的血细胞减少和致畸性。Ck1α降解可充分解释携带del(5q)的骨髓增生异常综合征的沙利度胺体内治疗的窗口期。摘要:沙利度胺及其衍生物来那度胺和泊马度胺,均可有效治疗多发性骨髓瘤和携带del(5q)的骨髓增生异常综合征。但这些分子在小鼠模型中缺乏活性,限制了对其治疗活性或体内毒性的研究。Emma C. Fink等人通
中心点:
Crbn[I391V]小鼠可降解已知的沙利度胺衍生物靶点,再现沙利度胺诱导的血细胞减少和致畸性。
Ck1α降解可充分解释携带del(5q)的骨髓增生异常综合征的沙利度胺体内治疗的窗口期。
摘要:
沙利度胺及其衍生物来那度胺和泊马度胺,均可有效治疗多发性骨髓瘤和携带del(5q)的骨髓增生异常综合征。但这些分子在小鼠模型中缺乏活性,限制了对其治疗活性或体内毒性的研究。
Emma C. Fink等人通过改变沙利度胺衍生物的直接靶点(Crbn)的一个氨基酸建立了一种对沙利度胺衍生物敏感的小鼠模型。在人类细胞中,沙利度胺及其衍生物与CRBN结合、招募蛋白靶向CRL4[CRBN]E3泛素连接酶,促进其泛素化,进而被蛋白酶体降解。研究人员发现携带Crbn单氨基酸I391V改变的小鼠表现出沙利度胺诱导的药物靶点降解,包括Ikaros(Ikzf1)、Aiolos(Ikzf3)、Zfp91和酪蛋白激酶1a1(CK1α),与既往在人类体内外细胞中所观察到的一致。
研究人员利用Crbn[I391V]小鼠模型来证明来那度胺用于del(5q)骨髓增生异常综合征的体内治疗活性可用Ck1α在del(5q)细胞中杂合表达来解释。研究人员发现来那度胺作用于杂合表达Ck1α的造血干细胞,并且失活Trp53可导致来那度胺耐药。此外,研究人员进一步证明了Crbn[I391V]小鼠模型可有效阐明沙利度胺诱导的小鼠胚胎致死,揭示了这类药物的主要毒副作用。
总而言之,Crbn[I391V]小鼠模型为研究沙利度胺及其衍生物的体内疗效和毒性作用提供一个可靠的平台。
原始出处:
Emma C. Fink,et al. CrbnI391V is sufficient to confer in vivo sensitivity to thalidomide and its derivatives in mice. Blood 2018 :blood-2018-05-852798; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-05-852798
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学习了
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挺好的学习资料,每天都可以学到新知识,每天都有新收获,谢谢。。。
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