一项关于他莫昔芬治疗杜氏肌营养不良症安全性和有效性的临床研究

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DM）是一种罕见的X连锁隐性遗传病，在新生男婴中的发病率约为1/3000。其疾病特点是由于患者Dystrophin蛋白(抗肌萎缩蛋白)的改变，正常骨骼肌被结缔组织和脂肪组织快速且不可逆地替代，临床表现主要为骨骼肌进行性萎缩，肌力逐渐减退，丧失活动能力，通常在10-15岁间失去行走能力，最终因心肺功能衰竭在20-30岁死亡。

激素治疗和支持性治疗管理可减缓DMD疾病进展并延长寿命，通过基因治疗恢复Dystrophin蛋白的功能是目前的研究热点，然而该方法的安全性和有效性尚未确定，对DMD新疗法的治疗需求仍未得到满足。

在DMD中，致病基因突变导致Dystrophin蛋白缺失，这种蛋白质对于维持横纹肌细胞的结构完整性至关重要。缺乏会导致肌膜收缩诱导的损伤，导致其相关蛋白复合物不稳定，从而增加细胞膜对各种应激物的脆弱性。退化肌肉细胞的下游加工失调和不适当再生会导致一氧化氮途径功能障碍、钙(Ca²⁺)内流增加、氧化应激和线粒体功能障碍。

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，具有组织依赖性促雌激素和抗雌激素活性。在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，其抗雌激素作用对乳腺癌的治疗用途已得到充分验证，且耐受性良好。他莫昔芬的临床前数据显示其在清除过氧化物自由基和防止细胞凋亡、稳定生物膜、抑制纤维化和调节Ca²⁺稳态方面具有功效。此外，使用他莫昔芬还可增加肌肉力量生成，减少肌肉疲劳。

国外研究团队进行了一项TAMDMD试验，试验目的是研究与安慰剂相比，他莫昔芬作为DMD患者激素治疗辅助药物的安全性和有效性。

研究团队在7个欧洲国家的12个研究中心进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验。研究纳入了年龄为6.5-12.0岁，经遗传学确诊为DMD，且接受稳定激素治疗超过6个月的非卧床男性患儿。参与者随机分配为每天口服20 mg他莫昔芬或安慰剂治疗(1:1)，按研究中心和激素摄入量进行分层，每12周参加一次研究访视检查。主要疗效研究结果是治疗人群从基线到第48周的运动功能D1区域评分的变化。

在2018年5月24日-2020年10月14日期间，共有40名诊断了DMD男孩接受了他莫昔芬治疗、38名DMD男孩接受了安慰剂治疗。研究结果显示他莫昔芬治疗组（-3.05%，95%可信区间-7.02~0.91）和安慰剂组（-6.15%，-9.19~-3.11）之间的主要疗效结果没有显著差异（P=0.33)。无死亡或危及生命的严重不良事件发生，其中病毒感染是最常见的不良事件。

团队提出DMD男性患儿使用他莫昔芬治疗是安全且耐受性良好的，与安慰剂组相比，他莫昔芬治疗组的疾病进展较慢(定义为运动功能随时间的丧失)，但结果指标的差异既无临床意义也无统计学意义。目前临床证据不足，暂不推荐在日常临床实践中使用他莫昔芬作为DMD男性患儿的治疗选择。

参考文献：

Henzi Bettina C,Schmidt Simone,Nagy Sara et al. Safety and efficacy of tamoxifen in boys with Duchenne muscular dystrophy (TAMDMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet Neurol, 2023, 22: 890-899.