JCO：梅奥诊所开发华氏巨球蛋白血症的简化风险分层模型(MSS-WM)

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WM的风险分层模型

华氏巨球蛋白血症(WM)患者临床表现差异较大，且有不同的结局。IPSS-WM模型出现于免疫化疗、蛋白酶体抑制剂或BTK抑制剂作为一线常用方案之前，后来修正的rIPSS-WM模型解决了部分缺陷，但未评估分子学参数的影响(包括MYD88^L265P突变）。

梅奥诊所Prashant Kapoor教授牵头开展一项研究，提出了一种完善的预后模型(MSS-WM)，并在来自美国和欧洲的多机构患者队列中进行了外部验证；此外还评估了rIPSS-WM在治疗活动性初治WM患者中的性能。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究结果

该研究纳入梅奥诊所连续的活动性原发WM患者889例，中位随访8.2年。表1为推导队列的基线特征。分别有137例(16%)和168例(19%)患者既往存在MGUS和冒烟型WM。69例(8%)合并淀粉样轻/重链淀粉样变性(ALH)，38例(4%)合并组织学转化（HT），118例(13%)合并高粘血症，17例(2%)合并骨髓增生异常综合征，12例(1.4%)合并Bing-Neel综合征。

整个队列的估计中位OS为10.6年。影响OS的基线参数如表2所示，单因素分析发现，年龄、LDH >ULN、b2M> 3mg/mL、白蛋白<3.5 g/dL是活动性WM患者OS重要的诊断时预后指标。部分患者(n=296)中已知MYD88^L265P突变状态，但不影响OS (MYD88^WT基因型患者[n=65]的中位OS为10年，而MYD88^L265P患者[n=231]的中位OS为11.4年，P=0.33)。多因素分析(n=341)显示，诊断时血清LDH > ULN、血清白蛋白<3.5 g/dL、年龄组（65-75岁和>75岁）是独立预后因素(表2)。

计算预后模型评分

由于HR接近(表2)，根据对OS的影响，赋予血清白蛋白<3.5 g/dL和年龄66-75岁各1分，而年龄>75岁和血清LDH升高各2分。使用该评分系统，生成一个综合评分范围为0-5的预后模型，总分0、1和2分的患者分别为低危组(n=71，21%)、低中危组(n=110，32%)和中危组(n=81，24%)；由于总分为3 ~ 5分的患者结局相似，且总分为4 (n=14)和5 (n=5)的亚队列规模较小，因此将它们整合为高危组(n=79, 23%)。推导队列中均有完整数据患者(n=341)的中位OS为9.9年，其中低危、低中危、中危和高危组的中位OS分别为14.6年、11.2年、8.3年和5.5年（P<0.0001）；5年OS率分别为93%、82%、69%和55%，10年OS率分别为60%、53%、45%和30%(图1)。

为评估因排除MCR队列中不可用数据的患者所产生的选择偏差，比较了有和没有缺失数据的患者的基线特征和结果，两个队列的特征相似，OS也相似；并且在每个变量的水平上丢失数据并不影响生存。

验证预后模型

以来自5家中心的初治活动性WM队列作为外部(验证)队列(N=335)，验证了该模型，并将其称为WM改良分期系统(MSS-WM)，中位随访时间为6.3年。低危、低中危、中危和高危组分别有86例(26%)、107例(32%)、83例(25%)和59例(18%)患者，5年OS率分别为93%、90%、75%和57%，10年OS率分别为91%、80%、64%和35% (P<0.0001，图2)。与推导队列相似，MYD88基因型对验证队列的OS没有显著影响(MYD88^L265P和MYD88^WT基因型的5年OS分别为64%和81%，P<0.05)。

rIPSS-WM和IPSS-WM模型的性能如何？

在推导和验证队列中检验rIPSS-WM模型。推导队列中有可用数据的患者(n=241)分为极低危(n=46)、低危(n=64)、中危(n=58)、高危(n=46)和极高危组(n=27)，其5年OS率分别为96%、76%、72%、77%和32%。虽然rIPSS-WM模型的一致性指数为0.67，与MSS-WM模型推导队列的一致性指数(0.68)相似，但rIPSS-WM模型低、中、高危组患者的生存曲线重叠(图3A)。同样，在验证队列中，具有rIPSS-WM可用数据的患者(n=273)在极低、低和中危组中表现出较差的辨别能力(图3B)。

接下来评估了IPSS-WM在推导队列具有分层数据(n=319)患者中的性能，低危组5年OS为92%，中危组为76%，高危组为69% (P<0.05)；一致性指数0.5。在同时有MSS-WM和IPSS-WM数据的患者中(n=220)，相当多的IPSS-WM高危患者（65%，57/88)被MSS-WM降级为低、低中、中危，而44%(16/36)的IPSS-WM低危患者被MSS-WM升级为低中或中危；与之类似，IPSS-WM中危组相当多的患者在MSS-WM模型中被重新分类(图4)。相比之下，IPSS-WM未在每个MSS-WM队列中发现结局不同的亚队列。

总结

该研究在推导队列(n=341)中发现，年龄(HR=1.9，P=0.0009)、LDH高于正常上限(HR=2.3，P=.007)、血清白蛋白<3.5 g/dL (HR=1.5，P<0.056)是预后的独立预测因素。赋予白蛋白<3.5 g/dL (HR=1.5)和年龄66-75岁(HR=1.4)各1分，而年龄>75岁(HR=2.6)和LDH升高(HR=2.3)各2分，在总评分的基础上观察到四组的结局不同：低危(0分)患者5年OS为93%，低中危(1分)患者为82%，中危(2分)患者为69%，高危(≥3分)患者为55%；P<0.0001)。在验证队列(N=335)中，该模型保持其预后价值，四组的5年OS分别为93%、90%、75%和57% (P<0.0001)。

改良的WM分期系统(MSS-WM)纳入年龄、白蛋白和LDH，是一种简单、临床有用、经外部验证的预后模型，可靠地将有症状的初治WM患者分为预后不同的四组。

参考文献

Zanwar S,et al. Simplified Risk Stratification Model for Patients With Waldenström Macroglobulinemia.J Clin Oncol . 2024 May 24:JCO2302066. doi: 10.1200/JCO.23.02066.