Adv Sci：中山大学张春宇/姚书忠/王伟发现脂肪酸氧化通过乙酰辅酶A介导的细胞干性宫颈癌淋巴结转移

越来越多的证据表明，癌细胞的代谢重编程支持肿瘤转移期间的能量和代谢需求。然而，尚不清楚宫颈癌（CCa）淋巴结转移（LNM）背后的代谢变化机制。

2024年3月23日，中山大学张春宇、姚书忠及王伟共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Fatty Acid Oxidation Supports Lymph Node Metastasis of Cervical Cancer via Acetyl-CoA-Mediated Stemness”的研究论文，该研究发现淋巴转移性CCa细胞对葡萄糖和糖酵解的依赖性降低，但脂肪酸氧化（FAO）增加。抑制肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）显著损害棕榈酸酯诱导的细胞干性。

从机制上讲，FAO衍生的乙酰辅酶A增强了干性基因启动子中H3K27乙酰化（H3K27Ac）的修饰水平，在富含脂质的淋巴结环境中增强了细胞干性和淋巴结转移。CPT1A功能的遗传和药理学丧失明显抑制了CCa细胞在肿瘤引流淋巴结中的转移定植。总之，上述发现提出了一种通过靶向FAO治疗CCa和淋巴结转移患者的有效方法。

宫颈癌（CCa）是全球最常见的女性癌症之一，2020年新增病例60.4万例，死亡34.2万例。由于骨盆的特殊解剖结构，宫颈癌细胞主要通过淋巴管扩散到盆腔和主动脉旁淋巴结。患有CCa和淋巴结转移（LNM）的患者复发率较高，5年总生存率较低。2018年国际妇科和产科联合会（FIGO）也建议无论原发肿瘤的大小和范围如何，CCa和LNM患者应诊断为IIIc期，表明LNM状态在CCa患者的预后中具有关键作用。因此，有必要阐明LNM的潜在分子机制，并探索潜在的CCa治疗靶点。

代谢重编程是恶性肿瘤的标志，使肿瘤细胞能够解决不同转移阶段的代谢问题。与代谢可塑性相关的一个关键概念是转移部位的营养可用性，能够解释为什么肿瘤细胞更喜欢转移到特定器官而不是其他器官。继发部位的葡萄糖、谷氨酰胺、丙酮酸和脂肪酸等特定营养素在转移细胞播种和定植时支持其增殖。最近，脂肪酸氧化（FAO）和脂质代谢因其对各种类型癌症（包括宫颈癌）进展的关键作用而受到广泛关注。据报道，溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B3（SLCO1B3）可增强晚期浆液性卵巢癌（HGSOC）的FAO，促进其转移。该团队之前的研究发现，脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在LNM的宫颈癌中显著上调，并且FABP5过表达通过激活NF-κB信号通路显著促进淋巴结转移。然而，尚不清楚宫颈癌发生淋巴结转移的作用机制。

FAO衍生的乙酰辅酶A增强干性基因启动子H3K27乙酰化修饰水平，增加了富含脂质的淋巴结环境中细胞干性和淋巴结转移（摘自Advanced Science ）

该研究发现了由FAO介导的CCa转移的潜在机制。作者发现FAO增强是转移性CCa细胞的新代谢标志，且CPT1A基因丢失和药理学抑制都损害了LNM。具体而言，FAO调控H3K27ac干性轴的激活，该轴对CCa细胞定植和淋巴结生长至关重要。总之，上述内容表明，CPT1A和FAO是代谢可塑性的核心调控因子，支持CCa细胞干性和LNM，也是预防宫颈癌发生淋巴结转移的潜在靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308422