Aging Cell：新思路，靶向肠道菌群或为治疗衰老及衰老相关疾病的可行方案

越来越多的证据表明，肠道菌群失调是许多与衰老相关变化的核心环节，包括免疫功能障碍和对疾病的易感性增加。

通过饮食干预重塑肠道微生物组会影响全身新陈代谢、营养稳态和免疫力，功能性肠道微生物组重塑有助于热量限制诱导的代谢改善和寿命延长。生酮饮食以极少或不含碳水化合物和高脂肪摄入为特征，以往研究表明生酮饮食可延长衰老小鼠的寿命、改善运动功能以及记忆力并降低死亡率。

2022年12月25日，来自清华大学药学院蛋白质科学教育部重点实验室的科学家在 Aging Cell 杂志发表题为“Decreased Enterobacteriaceae translocation due to gut microbiota remodeling mediates the alleviation of premature aging by a high-fat diet”的文章，该文章发现通过靶向肠道微生物组与衰老过程之间的联系可以治疗衰老和衰老相关疾病。

SIRT6 基因敲除 (SIRT6 KO) 小鼠在大约3周龄时出现皮下脂肪急性丢失、自发性结肠炎、低血糖、骨质减少和肌肉萎缩，并在 4 周时死亡。因此，它们可用作早衰研究模型。

为了表征SIRT6 KO小鼠肠道菌群失调的特征，研究人员收集了SIRT6 KO小鼠和WT同窝小鼠的粪便样本，然后进行了16S rRNA基因分析，发现了两组小鼠之间拥有不同的微生物组。此外，研究人员还发现SIRT6 KO 小鼠大量富含促炎细菌类群，例如肠杆菌科。总之，这些数据表明SIRT6 KO小鼠的特征是存在严重的肠道生态失调。

为了证实SIRT6 KO小鼠肠道菌群失调与早衰表型之间的因果关系，研究人员连续3天给19日龄KO小鼠口服抗生素混合物，并在小鼠28天时收集粪便和组织。发现 KO + 抗生素小鼠的炎症因子（包括 TNFα、IL-1β 和 IL-6）以及衰老标志物（包括 p16 和 p21）的表达降低。这些数据提供了直接的因果关系证据，证明肠道菌群失调导致SIRT6 KO小鼠的过早衰老表型。

为了探索改善肠道微生物群是否可以挽救KO小鼠缩短的寿命和减轻早衰表型，随后研究人员使用来自WT小鼠的微生物群对SIRT6 KO小鼠进行了粪便微生物群移植(FMT)。发现与 KO-KO 小鼠（移植了来自 SIRT6 KO 小鼠的微生物群的 SIRT6 KO 小鼠）和 SIRT6 KO 小鼠相比，WT-KO 小鼠表现出更高的存活率。这些结果表明，来自 WT 小鼠的FMT 可以改善 SIRT6 KO 小鼠的肠道生态失调，延长寿命，减轻炎症和细胞衰老，支持失调的微生物组在 SIRT6 KO 小鼠过早衰老中的作用。

总的来说，该研究结果为肠道菌群失调与衰老之间的因果关系提供了一种新的思路，并强调了高脂肪饮食对纠正肠道菌群失调和缓解过早衰老的有益作用。这项研究为微生物组的高脂肪饮食整合到抗衰老相关疾病的治疗干预措施中提供了理论依据。

原始出处：

Kang Xu， Yannan Guo， Yida Wang， et al. Decreased Enterobacteriaceae translocation due to gut microbiota remodeling mediates the alleviation of premature aging by a high-fat diet. Aging Cell， 2022.