ALK阳性NSCLC的治疗如何权衡PFS和OS?
2019-12-06 佚名 肿瘤威廉亚洲官网
众所周知,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均是临床研究的重要疗效评价指标,但是各有不同的侧重点。对于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC),在临床实践中,需要权衡ALK抑制剂的OS和PFS,以便更好的指导临床用药。
顾康生,主任医师, 博士, 教授, 博士生导师,安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任,安徽省“江淮名医”,中国临床肿瘤学会理事会理事,中国抗癌协会化疗专业委员会常委,中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员,中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员,中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟全国委员,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员,中国老年医学会肿瘤分会委员,中国临床肿瘤学会肝癌、胆道肿瘤专业委员会常委,中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤、肿瘤支持与康复专委会委员,安徽省肿瘤内科学会前候任主任委员,安徽省抗癌协会副理事长兼秘书长,安徽省肿瘤学会副主任委员。
PFS和OS均对临床有重要指导意义,让患者活得更长、活得更好是肿瘤治疗最终目标
与其他瘤种相同,晚期NSCLC的治疗同样追求能够让患者有更好的生存获益,这其中包括近期生存和远期生存的获益。在临床实践中,患者生存时间的延长一直是作为判断药物疗效的重要指标,而OS和PFS是目前备受关注的两个疗效终点指标。OS定义为从随机化开始至患者因任何原因死亡之间的时间,作为金标准,OS具有客观、精确、易检测、方便解读等优点,但OS同时也存在一定的问题。
首先,选择OS作为主要研究终点需要更长时间的随访。过往化疗时代,晚期NSCLC的OS在1年左右,而靶向治疗时代,患者生存时间得到显着延长,能够取得3~5年甚至更长的生存时间,因此要获得OS需要长期随访。第二,从统计学角度,OS的获取需要较大的病例数,数量太少则不能真实反应药物疗效;第三,OS容易受到后续治疗的影响,因此可能在一定程度上掩盖了初始治疗的真正效应。
为了克服以上限制因素,近年来涌现了大量的OS替代终点,其中应用最为广泛的是PFS。PFS定义为患者从接受治疗开始,到观察到疾病进展或者因为任何原因死亡的时间。PFS的观察事件包括患者疾病进展或死亡,与OS具有一定程度的重叠,在替代终点研究中具有相对优势。同时PFS相对单一,不受交叉或者后续治疗的影响。此外,获得PFS所需的随访时间要比OS短,更有利于加速新药的更新迭代,不断优化提高,而新药的快速上市可以给患者生存多一份机会。
近年来PFS逐渐成为美国FDA批准药物的重要临床研究终点,在临床试验中得到广泛应用,尤其是EGFR、ALK阳性晚期NSCLC的相关临床试验。在国内,2019年9月国家药品监督管理局(NMPA)发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》,同样明确将PFS列为临床试验的重要终点指标。
整体而言,肿瘤治疗的最终目标是让患者活得更好、活得更长,OS和PFS对于临床均十分重要,如果短时间内无法获得OS,那么能够获得PFS也是不错的选项。
ALK阳性晚期NSCLC一线治疗带来更长的PFS更应当优先考虑
虽然部分临床研究显示PFS和OS两者之间仍会存在一定的差异,但总体而言,二者之间是密切相关的,尤其是靶向治疗的临床试验。以EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗为例,患者接受第一代、第二代和第三代EGFR TKI作为一线治疗获得的PFS越来越长,同时OS也越来越长。
患者总体的OS是由多个PFS累加构成的,包括一线治疗、二线治疗及后线治疗所取得的PFS等。总体而言,在一线治疗上williamhill asia 应该选择PFS最长的治疗方案,因为一线治疗的PFS对OS贡献最大,一线治疗PFS越长,意味着OS可能会更长。
除此之外,很多药物在前线和后线应用的疗效是有所差别的,例如ALK抑制剂阿来替尼,其用于前线治疗的疗效显着优于用于二线治疗的疗效。如果患者在一线治疗就能获得很好的PFS,病情稳定时间更长,生活质量更好,患者心理也能够得到更好的鼓舞,同时有更多的患者能够进入到后续的治疗中。而相反,如果把疗效好的药物用于后线,一方面部分患者因为疾病进展,不一定有机会能够应用到,另外即使能够应用,药物疗效也大打折扣。
在晚期肿瘤的治疗上,应该尽可能地把疗效好的药物用在前线。同样,在ALK阳性NSCLC一线治疗策略的选择上,药物拥有更长的PFS是非常重要的考量因素,而且应该优先考虑。
阿来替尼带来超长PFS,应当作为ALK阳性NSCLC一线治疗优选
当前在ALK阳性NSCLC的一线治疗上,中国获批了克唑替尼和阿来替尼,国外还获批了塞瑞替尼,此外,布加替尼也有大型随机对照临床试验的一线治疗数据,不同的ALK抑制剂在疗效上是存在差异的。
第一代的克唑替尼从临床研究数据到临床应用,其中位PFS在10个月左右。ASCEND-4研究显示,塞瑞替尼一线治疗的中位PFS为16.6个月。另一个第二代的药物布加替尼,ALTA-1L研究数据显示,BIRC评估的中位PFS为24个月。
阿来替尼在国内已经上市,ALEX研究结果显示,阿来替尼一线治疗的中位PFS达到惊人的34.8个月,对于基线未合并脑转移的患者,更是高达38.6个月。此外,来自日本真实世界研究的数据显示,阿来替尼一线治疗的中位PFS超过40个月,十分令人震撼。
毫无疑问,目前在所有ALK抑制剂中,阿来替尼一线治疗的PFS是最长的,如前所述,一线治疗应该尽可能选择疗效最好的药物,因此在ALK阳性NSCLC的一线治疗上,阿来替尼应当作为优先选择。
多角度分析ALK阳性NSCLC的一线治疗药物选择,阿来替尼仍是优选
在临床实践中,药物疗效是治疗方案选择最重要的考量因素,但除此之外,还要兼顾药物的安全性、可及性、药物经济学等多方面的因素。在ALK阳性NSCLC的一线治疗上,阿来替尼具有34.8个月的中位PFS,同时在安全性方面也更优于克唑替尼。ALEX研究结果显示,在使用时间更长的情况下,阿来替尼组3~5级不良事件的发生率要更低。
在药物经济学方面,已经有相关的国内研究报道,提示阿来替尼通过延长患者生存时间、延缓疾病进展、减少脑转移治疗、降低后线治疗费用、门诊治疗节约医疗资源来降低患者整个慢病管理过程的成本,在中国具有较好的性价比优势。
临床实践中,克唑替尼在应用8~11个月后便会出现耐药,脑转移是最常见的耐药原因。自阿来替尼于2018年8月份在国内上市后,williamhill asia 科室也陆续有一些患者使用到阿来替尼,包括脑转移的患者,临床观察到患者确实取得了非常好的疗效,而且与克唑替尼相比,阿来替尼的毒副作用更小,患者依从性更好。
当前阿来替尼已经进入国家医保,价格降低后,将为患者很好的减轻经济负担,同时也将有更多的患者在一线接受阿来替尼治疗,因为阿来替尼确实是一个非常好的药物,能够为患者带来更长、更好的生存获益。
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NSCLC下一步突破在于新靶点了,靶向治疗和免疫治疗基本见顶了,再有新的就需要新机制了
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