Neurology： 遗传性额颞叶痴呆，长期认知功能如何变化？

额颞叶痴呆（FTD）是痴呆的一个常见原因，往往在年轻时就出现，对日常生活造成破坏性影响。典型的FTD病因是额叶和颞叶的神经变性，导致行为障碍（行为变异型FTD（bvFTD）），和/或语言障碍（原发性进行性失语症（PPA））。FTD具有高度的遗传性，在高达约30%的病例中是常染色体显性遗传。最常见的原因是微管相关蛋白tau（MAPT）、progranulin（GRN）或9号染色体开放阅读框72（C9orf72）基因的致病变体。执行功能、语言和社会认知方面的缺陷往往是主要的，但由于该疾病的异质性，其严重程度和进展情况可能有所不同。

图1： 论文封面图

对遗传性FTD的研究表明，疾病病理在症状出现前几年就已出现。在疾病的这一早期阶段启动改变疾病的干预措施可能会产生最深远的影响，因为神经元的损失最小，认知功能仍然保留。因此，重要的是要确定敏感的临床工具，以示疾病的发生和跟踪疾病的进展。此外，确定这种疾病早期阶段的仪器也很重要，因为它们可以作为即将进行的治疗试验的临床终点。横断面和纵向研究都证明了无症状期的基因特异性认知能力下降。例如，以前的报告显示，MAPT致病变体携带者的记忆、语言和社会认知能力下降，GRN致病变体携带者的注意力和执行功能下降，C9orf72致病变体携带者的社会认知能力下降。然而，其他关于遗传性FTD的研究未能发现这些结果。

迄今为止，大多数调查无症状遗传性FTD认知能力下降的研究样本量小，每年的随访次数有限，和/或没有包括遗传性FTD的所有三个主要原因。此外，大多数研究根据无症状与有症状的人为界限，或根据对无症状发病的估计年限，对致病变体携带者的样本进行分割。因此，这些研究都没有充分强调疾病轨迹的复杂性。

规模更大、随访时间更长的国际队列研究对于确定在最早阶段标志着疾病发生并能测量疾病发展过程中的变化的认知标志物至关重要。此外，疾病严重程度的临床工具，如临床痴呆评级（CDR）®量表和国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）额颞叶变性（FTLD）模块，可以对致病变体携带者进行分层，并对每个基因组在疾病不同阶段的认知能力下降提供宝贵的见解。

藉此， 鹿特丹大学的医学中心的Jackie M. Poos等人，探究了遗传性FTD致病变体携带者的纵向认知能力下降。他们进行了一项为期5年的随访研究，调查了C9orf72、GRN、MAPT致病变体携带者和对照组参与者在神经心理测试表现上的基线和纵向差异，并根据CDR® NACC FTLD总分对致病变体携带者进行分层。

图2：论文结果图

C9orf72、GRN和MAPT致病变体携带者以及对照组每年接受一次神经心理学评估，涵盖八个认知领域，这是遗传性FTD倡议（GENFI）的一部分，是一项前瞻性的多中心队列研究。使用全球CDR®加NACC FTLD评分（0、0.5和≥1），根据疾病阶段对致病变体携带者进行分层。采用线性混合效应模型研究基因组和疾病阶段之间的差异，以及时间、基因组和疾病阶段之间的三向互动。

他们纳入207名C9orf72、206名GRN、86名MAPT致病变体携带者和255名对照者。从CDR加NACC FTLD 0开始，C9orf72致病变体携带者在注意力、执行功能和言语流畅性方面表现较差，无论CDR加NACC FTLD得分如何（即疾病进展），随着时间的推移，下降幅度相对最小。

MAPT致病变体携带者的认知特征是在CDR加NACC FTLD 0时记忆力较差，从CDR加NACC FTLD 0.5阶段起语言能力随时间下降，在CDR加NACC FTLD≥1时迅速出现执行功能障碍。

GRN致病变体携带者在CDR加NACC FTLD 0.5阶段的言语流畅性和视觉建构方面有所下降，其他认知领域在CDR加NACC FTLD≥1时开始逐渐下降。

该研究的重要意义在于发现了：在遗传性FTD的无症状和前驱阶段，认知能力下降。具体来说，对注意力、执行功能、语言和记忆的测试在基线时显示出遗传组和对照组之间的明显差异，但随着时间的推移，变化的速度因遗传组和疾病阶段而不同。

这证实了神经心理学评估在追踪临床发病和进展方面的价值，并可以为临床试验提供信息，选择敏感的终点来衡量治疗效果，以及确定开始治疗的最佳时间窗口。

原文出处：
Poos JM, MacDougall A, van den Berg E, et al. Longitudinal Cognitive Changes in Genetic Frontotemporal Dementia Within the GENFI Cohort. _Neurology_. 2022;99(3):e281-e295. doi:[10.1212/WNL.0000000000200384](https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200384)