剑桥团队最新研究揭示：SMIM1基因纯合缺失导致身体基础代谢降低，容易引发超重或肥胖

随着生活水平的提高和生活方式的转变，在过去的50年里，全球肥胖率几乎增加了两倍。到2030年，全球预计将有超过10亿人患有肥胖症，而由此引发的健康问题可能会造成巨大的经济压力。

肥胖通常是生活方式、环境和遗传因素的复杂相互作用。不过，在少数人中，肥胖可能由基因变异引起。因此，在这种情况下，可以针对其变异进行干预，并找到新的治疗方法来改善体重。

近日，英国剑桥大学领导的一个国际研究团队在Cell子刊Med发表了题为“SMIM1 absence is associated with reduced energy expenditure and excess weight”的文章。通过大规模人群的分析数据，研究团队发现携带SMIM1基因纯合缺失的个体表现出体重超标、血脂异常、瘦素/脂联素比率改变、肝酶增加和甲状腺激素水平降低等，伴随而来的是静息能量消耗的减少。因此，该研究揭示了一种新的超重或肥胖的遗传倾向，这一发现有朝一日可能会带来新的肥胖治疗方法。

文章发表在Med

主要研究内容

SMIM1基因编码Vel血型抗原，其外显子3中17个碱基对纯合缺失会导致Vel抗原阴性，这成为Vel阴性血型的基础，对Vel阴性的准确鉴定在预防输血反应中尤为重要。研究团队探索了SMIM1缺失对人类健康的影响。通过分析英国生物银行（UKB）队列中的数据，以确定SMIM1的功能丧失纯合变体是否与已知的血液特征以外的其他特征有关。

在488376名参与者的数据中，研究鉴定了104名SMIM1纯合缺失基因个体（SMIM1-/-）。分析发现，与SMIM1正常基因型（SMIM1+/+）个体相比，SMIM1-/- 个体的体重、BMI、腰围、双臂脂肪量、甘油三酯水平、肝酶水平（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶）和尿酸水平更高。就体重水平而言，这些差异相当于女性平均多了4.6公斤，男性平均多了2.4公斤。随后，研究团队对BMI的影响进行了调整，去除了与身体成分特征的关联，结果发现与甘油三酯、肝酶和尿酸盐水平的相关性并不完全依赖于BMI。

图1. UKB队列中SMIM1+/+和SMIM1-/- 个体的差异分析

为了进一步证实以上发现，研究团队相继获得了独立于上述队列的25名SMIM1-/- 个体的血液样本和健康数据，用于对代谢相关分析物进行广泛调查。研究观察到SMIM1-/-个体的体重也有增加的趋势，但可能是由于样本量较小，未达到显著阈值。SMIM1-/-个体丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶平均水平升高的结果也得到了重现，其量级与UKB中观察到的相似，SMIM1-/-个体的瘦素/脂联素比值发生了改变，脂肪酸和脂肪质量也出现了增加。此外，研究还发现SMIM1纯合缺失个体的总三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素的平均水平较低，而促甲状腺激素的水平虽然偏于正态分布的底部，但并没有显著不同。

接下来，研究团队在国家健康研究所国家生物资源（NIHR-NBR）队列中，进一步验证了SMIM1纯合缺失与代谢指标的关联，并对12名SMIM1纯合缺失个体进行了为期2天的代谢评估。结果显示，SMIM1纯合缺失个体的静息能量消耗降低，平均游离总三碘甲状腺原氨酸水平降低，但游离甲状腺素水平未见明显差异。这些结果提示SMIM1可能参与下丘脑-垂体-甲状腺轴的作用，后续基于测序数据的分析表明，SMIM1可能在该轴中发挥一种或多种作用，但其具体分子机制仍需进一步研究。

图2. NIHR-NBR队列中SMIM1+/+和SMIM1-/-个体的代谢差异

结 语

总之，该研究确定了SMIM1纯合缺失个体的一系列代谢特征改变，包括脂肪量过多、肝功能改变、甘油三酯和脂蛋白代谢改变等，这些特征部分是由于能量消耗减少导致的，是肥胖的一个主要促进因素。需要注意的是，SMIM1对血脂异常和肝功能的影响更为直接且明显，因为这些参数在BMI校正后仍具有显著性。

文章通讯作者Mattia Frontini教授表示：“在过去50年中，肥胖率几乎增加了两倍。相关疾病和并发症给医疗保健系统带来了巨大的经济负担。williamhill asia 的发现强调了研究肥胖遗传因素的必要性，以便选择最合适和有效的治疗方法。”

文章共同作者、瑞典隆德大学Jill Storry教授说道：“SMIM1在十年前被发现，是红细胞上长期寻找的一种血型蛋白，但直到现在，SMIM1其他功能仍未知，发现它在人体新陈代谢中具有更广泛的作用，这非常令人兴奋。”

文章第一作者、剑桥大学Luca Stefanucci博士指出：“随着基因数据的可用性增加，以及关于SMIM1机制的更多信息，williamhill asia 希望看到当缺乏SMIM1的个体被鉴定时，他们能够获得更多的信息支持。同时，整个团队也非常期待看到如何将这一新知识转化为针对具有这种基因构成人群的实际解决方案。”

论文原文：

SMIM1 absence is associated with reduced energy expenditure and excess weight', Med (2024). DOI: 10.1016/j.medj.2024.05.015.

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(24)00219-8