JCO：精准化疗前路崎岖：ERCC1预测NSCLC铂类化疗结果不理想
2017-01-18 MedSci MedSci原创
与EGFR或ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）相比，无典型驱动基因突变的“野生型”NSCLC在过去10年间取得诊疗突破不多，绝大多数晚期患者只能选择含铂双药化疗。现在亟需的是能预测疗效的生物标志物，以指导优化为数不多的治疗选择。有希望成为含铂化疗生物标志物的是切除修复交叉互补组1（ERCC1）蛋白，ERCC1是核苷酸切除修复途径的重要成分，通过对铂类-DNA复合物的切除修复而影响铂类药物的疗效
与EGFR或ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）相比，无典型驱动基因突变的“野生型”NSCLC在过去10年间取得诊疗突破不多，绝大多数晚期患者只能选择含铂双药化疗。现在亟需的是能预测疗效的生物标志物，以指导优化为数不多的治疗选择。
有希望成为含铂化疗生物标志物的是切除修复交叉互补组1（ERCC1）蛋白，ERCC1是核苷酸切除修复途径的重要成分，通过对铂类-DNA复合物的切除修复而影响铂类药物的疗效。
ERCC1蛋白与DNA修复酶缺乏互补基因F（XPF）形成紧密的异二聚体（ERCC12-XPF），该二聚体是一个特异性的连结5’端的核酸内切酶，具有损伤识别和切除5’端的双重作用。
在可选铂类治疗的不同瘤种中，已经对ERCC1作为预后标志物或预测标志物进行了较多的研究。有NSCLC回顾性研究认为ERCC1表达升高与铂类抵抗相关；在一项meta分析中，ERCC1阳性患者的死亡率高于低表达患者。
然而，有关NSCLC不同研究中ERCC1的预后作用存在矛盾，有些认为有，有些则没发现。基于回顾性研究的证据效力都不够强，因此需要前瞻性Ⅲ期随机对照试验来给出更好的说明。
近期，英国的研究者在NSCLC中开展的一项迄今最大规模评估ERCC1作为预测和预后生物标志物的Ⅲ期（表发于JCO）临床研究显示，以ERCC1作为指标指导化疗并未使患者得到更多获益。
研究内容
该临床试验是标志物-治疗交互作用（marker-by-treatment interaction）Ⅲ期设计，将ERCC1状态作为随机分层因素。入组的648例NSCLC患者分期为ⅢB和Ⅳ，均未化疗，其中包括177例鳞癌，471例非鳞癌。
将鳞癌患者随机分配进顺铂+吉西他滨或紫杉醇+吉西他滨；将非鳞癌患者随机分配进顺铂+培美曲塞或紫杉醇+培美曲塞。
主要终点是总生存（OS），设定ERCC1阳性NSCLC的目标HR≤0.78。
主要结果
ERCC1和XPF检测显示，鳞癌和非鳞癌患者ERCC1阳性率分别为76.7% vs 54.5%，XPF阳性率分别为68.5% vs 70.5%。
鳞癌组患者入组在2012年提前终止，因为中位OS非铂化疗劣于含铂化疗，其中紫杉醇+吉西他滨为7.6个月，与顺铂+吉西他滨的10.7个月相比较差（HR=1.46）。
非鳞癌患者入组在2013年终止，非铂化疗和含铂化疗相比OS近似：
◆对于ERCC1阳性患者，中位OS在紫杉醇+培美曲塞组为8.0个月，顺铂+培美曲塞组为9.6个月（HR=1.11）；
◆对于ERCC1阴性患者，中位OS分别为10.3个月 vs 11.6个月（HR=0.99）。
◆在非鳞癌中，对于XPF阳性患者，两组干预OS的HR=1.09；对于XPF阴性患者，OS的HR=1.39。
◆在非鳞癌中，ERCC1和XPF均无预后预测性（ERCC1+/ERCC1-，HR=1.11；XPF+/XPF-，HR=1.08）。
结语
研究显示，与非鳞癌相比，鳞癌患者从含铂化疗中获益较大。然而根据ERCC1或XPF表达选择化疗并没有提供额外的生存获益。
精准医学时代，靶向治疗和免疫治疗似乎已经成为晚期肺癌治疗的代名词。虽然EGFR、BRAF、ALK、HER2等驱动突变基因的检测越来越便利，靶向药物越来越多，但传统的细胞毒化疗仍然是保底的“万全之策”。
根据肿瘤分子特征，给予患者疗效最大、毒性最小的个体化化疗方案说起来容易，但做起来很难。很多开发细胞毒化疗预测标志物的努力都没能经受住前瞻性验证的考验，而现在临床中也没有一个足够强有力的常用标志物以供对照。
在NSCLC中，铂类化疗药物占据治疗的基石性地位。ERCC1则是最有希望成为个体化化疗的标志物。遗憾的是，本研究没有发现ERCC1的指导性作用。
考虑到ERCC1免疫组化检测技术和该试验的效力都不完美，因此因噎废食不可取，未来还需要对ERCC1进行更深入的研究，精准化疗任重道远。
原始出处
Lee SM, Falzon M, Blackhall F, Spicer J, Nicolson M, Chaudhuri A, Middleton G, Ahmed S, Hicks J, Crosse B, Napier M, Singer JM, Ferry D, Lewanski C, Forster M, Rolls SA, Capitanio A, Rudd R, Iles N, Ngai Y, Gandy M, Lillywhite R, Hackshaw A. Randomized Prospective Biomarker Trial of ERCC1 for Comparing Platinum and Nonplatinum Therapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: ERCC1 Trial (ET). J Clin Oncol. 2016 Nov 28:JCO2016681841.
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