对“非标准”产科抗磷脂综合征的进一步认识：2例病例报道
2023-04-05 岳静 柔济免疫 发表于上海
在此研究中分享了两例具有潜在致死性的NOAPS病例，她们并发严重先兆子痫、胎儿生长受限、肝破裂、早产、难治性复发性流产甚至死产。
抗磷脂综合征(APS)是一种获得性自身免疫性疾病，其特征是反复出现血栓形成和/或妊娠并发症，且抗磷脂抗体(aPL)升高。当血栓形成为主要临床表现时，称为血栓性APS(TAPS)，当病理性妊娠为主要临床表现时，称为产科APS(OAPS)。确诊OAPS需要存在一个或多个典型的临床标准和至少相隔12周的持续aPL阳性。然而，部分OAPS患者仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准，被称为非标准OAPS（NOAPS）。在此研究中分享了两例具有潜在致死性的NOAPS病例，她们并发严重先兆子痫、胎儿生长受限、肝破裂、早产、难治性复发性流产甚至死产。
病例1
例1为36岁女性，怀孕28 + 1周，G2P0，既往有人工流产史。因突发血压升高，入本院急诊科就诊。患者既往病史无异常。此次怀孕接受了定期的产前检查，无异常。然而，她在 1 周前出现双下肢水肿，发现血压为 140-150/90-100 mmHg。自诉没有头晕、头痛或视力障碍。在急诊室，患者尿蛋白3+，血压170/94mmHg，初步诊断为“重度先兆子痫”并紧急入院。
表1展示了在住院期间患者的实验室结果。产科超声显示，相应妊娠周内胎儿生长明显减慢，考虑胎儿生长受限（FGR）。免疫分析表明与APS和干燥综合征（SS）相关的aβ2GPI-IgG/IgM、ANA、抗 SSA和抗 Ro52自身抗体升高。虽然病人既往没有妊娠并发症史，但在这次妊娠中诊断出严重的先兆子痫和FGR。结合实验室检查，考虑继发于某些自身免疫性疾病的NOAPS。给予“泼尼松20mg 口服 qd，他克莫司0.5mg 口服 qd，羟氯喹200mg口服 qd，阿司匹林100mg 口服qd，低分子肝素4000IU 皮下注射q12h”治疗。
在怀孕31周时，患者突然出现持续腹痛，伴随血压和血红蛋白水平的降低。紧急超声显示大量腹腔积液。考虑到腹膜内出血的风险，立即进行了紧急剖腹手术。在手术过程中，腹腔内可见大量血液积聚（约2，800毫升）和血凝块，但没有子宫破裂或胎盘早剥的迹象。通过紧急剖宫产分娩了一名1030克的女婴。Apgar得分分别为 3-6-8 分，被转移到新生儿重症监护室。外科医生仔细检查并发现胆囊底部下方的肝脏表面有1.5厘米的破裂伴有活动性出血（图1)。手术后，患者被送往ICU病房进一步治疗。患者恢复良好，8天后出院，新生儿康复3周后出院。然后建议患者在分娩后继续使用低分子肝素4000IU 皮下注射 qd，持续6 周。
分娩三个月后，患者在内科重新进行了评估。结果显示 Schirmer 试验呈阳性，aPL、ANA（均质模式）、抗 SSA（Ro） 和抗 Ro52 抗体持续升高。患者被诊断为继发于SS的OAPS。
表1. 患者住院期间实验室结果
图1. “△”代表胆囊;“→”代表肝破裂
病例2
例2是一名31岁女性，怀孕30+4周，G6P1，既往连续4次流产(表2)。患者既往检查发现高滴度的抗磷脂酰乙醇胺(aPE)抗体。标准aPL、血栓形成(如蛋白C/S缺乏症和抗凝血酶III缺乏症)和其他自身免疫性疾病(如SLE和SS)的筛查结果均为阴性。此外，还排除了胚胎非整倍体、感染性疾病、子宫畸形、双亲染色体异常和母体内分泌疾病。
表2.患者既往流产史
由于不明原因的复发性流产和 aPE 阳性，在患者第五次妊娠前诊断为NOAPS。因此，在确认早孕时，开始予“羟氯喹200mg/天，阿司匹林75mg/天和低分子肝素4000 IU /天”治疗。尽管如此，脐动脉血流的彩色多普勒检查显示，妊娠 21 周时舒张末期流速（AEVD）消失/逆转。随着胎儿胎盘循环阻力的升高，胎儿生长也明显延迟。胎儿病情急剧恶化，患者拒绝终止妊娠，直到胎儿在怀孕第29周时胎死宫内。死胎没有明显的畸形，胎儿基因芯片分析也正常。尚无胎儿和胎盘的组织学评估。
在这次怀孕之前，标准aPLs仍然为阴性，但aPE持续呈阳性（表3列出了患者此次怀孕前后的实验室检查），考虑诊断为难治性和血清阴性OAPS，在长期HCQ治疗的基础上，患者确认怀孕时，给与“羟氯喹400mg /天，阿司匹林100mg /天，低分子肝素6000 IU / q12h和泼尼松5mg /天的治疗。此外，从妊娠第六周开始，以400mg / kg /月的剂量开始预防性免疫球蛋白联合治疗（每月连续两天15g）。
表3.患者怀孕前后的实验室检查
妊娠30周时，彩色多普勒超声显示胎儿生长指数小于相应胎龄的10%，AEVD呈间歇性。胎儿染色体微阵列分析未发现异常。在妊娠34周时，由于胎心无反应性和持续的AEVD，进行了紧急剖宫产术，并分娩了一名体重1900g的女婴，其Apgar评分分别为8-9-10分。母亲在术后第三天出院。分娩后继续服用低分子肝素4000IU/天持续1周。在产后6个月的评估中，母亲或孩子没有任何并发症。在随访期间(个月)，患者没有出现任何活动性全身疾病的体征或症状，孩子健康。
临床上，有些妇女仅符合与OAPS相关的临床标准，但不符合实验室标准，包括aPL阴性或仅具有低滴度的aPL，或仅有一次或间歇性的aPL阳性，或“非标准”aPL阳性，这些患者被称为血清阴性APS或非标准OAPS。这里报告的两例病例都是罕见但可能致命的非标准OAPS，导致严重的先兆子痫，FGR，早产，肝破裂，复发性流产，甚至死产。因此，建议对早发性重度先兆子痫和/或复发性流产史的女性进行仔细评估，并在整个妊娠期间密切监测，以更好的改善此类患者的妊娠结局。
参考文献
Peng X, Tan X, Xing A. An advanced understanding of the heterogeneous clinical features of "non-criteria" obstetric antiphospholipid syndrome: Two case reports and a literature review. Front Immunol. 2023 Feb 14;14:1122127.
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