DAA治愈慢性丙型肝炎PEG-IFN联合利巴韦林抗病毒过程中并发重度自身免疫性溶血性贫血1例

病例介绍

患者女性，57 岁，确诊：1b 型慢性丙型肝炎。

2015 年 3 月 4 日开始接受干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗方案[ 聚乙二醇干扰素（PEG-IFN） α-2b 80 ug，1次/周，皮下注射；利巴韦林300 mg，3次/d，口服 ]。

治疗第 8 周发现甲状腺功能减退，开始规律口服优甲乐（50 ug/d）；治疗第 28 周时复查Hb 106 g/L，将利巴韦林减量；治疗第 32 周时复查 HB 90g/L，停用利巴韦林。治疗第 34 周时因“发热”自服扑热息痛 3 次，1 片/次，1 d后复查 Hb 94 g/L；治疗第 35 周时因出现头晕、乏力，并逐渐加重入院，复查 HB 61 g/L，停用干扰素。病程中出现恶心，明显腰痛，尿色加深。

既往：20 年前有车祸外伤后输血史。

入院查体：血压 110/80 mmHg，心率 120 次/min，面色晦暗，贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，睑结膜及甲床苍白，余无阳性体征。

辅助检查：血常规：RBC 1.54×10^12／L，Hb 48 g/L；肝功能：AST 62.8 U/L，TBil 71.2 μmol/L，DBil 13.8 μmol/L，IBil 57.4 μmol/L；甲功：TSH 27.960 μIU/ml，FT3 2.45 pmol/L，TgAb 4000 IU/ml，TPOAb 373.5 IU/ml；ANA 序列：抗 SSA（+-），颗粒性 1：100 阳性；网织红细胞百分比 10.24%；溶血检查：血清酸化溶血试验阴性，血浆游离Hb测定 50.0 mg/L，直接抗人球蛋白试验（IgG） 阳性，直接抗人球蛋白试验（C3d） 阳性；间接抗人球蛋白 IgG 阳性；间接抗人球蛋白 C3d 阳性；尿含铁血黄素 阳性；冷凝集实验 1：16。尿常规：尿潜血 （+），尿蛋白（+-），白细胞酶活性（+++），尿红细胞计数 34.9/ul，尿红细胞 6.3/HPF，尿白细胞计数857.8/u，，尿白细胞 154.4/HPF，细菌计数 3586/ul，细菌 645.5/HPF。尿培养：肠球菌属1~10 万 cfu/ml。

腹部 CT：肝脏形态改变，慢性肝损伤。

骨髓涂片：1、增生性贫血；2、血片球形红细胞占 15%。

骨髓活检报告：红系比例增高。

临床诊疗思维

患者为中年女性，明确诊断为慢性丙型病毒性肝炎，在运用干扰素联合利巴韦林抗病毒的过程中，出现了贫血和甲状腺功能减退症。结合患者胆红素升高（以IBil水平升高为主），Coombs 实验阳性，网织红细胞计数及百分比均明显升高，骨髓活检提示红系比例升高，并请血液科会诊后明确诊断为自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。

引起 AIHA 的原因分析如下：

（1）williamhill asia 首先考虑可能是利巴韦林导致的贫血，但是将利巴韦林减量甚至停用后，贫血仍在加剧。由于利巴韦林引起的溶血性贫血为剂量依赖的、可逆性的，williamhill asia 考虑利巴韦林在病程早期的贫血发生中可能起着重要作用，并可能加剧 AIHA，但应该不是引起 AIHA的主导因素。

（2）患者在病程中有尿路感染，但是在经过抗炎等治疗，感染控制后，溶血仍在加剧，考虑感染所致溶血的可能性不大。

（3）HCV 感染本身可以继发 AIHA，但是williamhill asia 的患者在溶血性贫血逐渐加剧的过程中，HCV RNA 值均在检测下限。考虑 HCV 继发 AIHA 的可能性不大。

（4）该患者在发热感冒初期，自服扑热息痛，但时间短、剂量少。扑热息痛可能在AIHA 的发展过程中起到推动作用，但不是最主要因素。

（5）各型 IFN 均可引起自身免疫反应或使自身免疫现象加重。IFN 治疗期间可产生多种自身抗体（如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺微粒体抗体等）。查阅国外文献，有两例相似文献报道，IFN 诱导的自身免疫性溶血性贫血使用糖皮质激素治疗后，得到治愈。并且，williamhill asia 的患者在病程中出现了自身免疫性的甲状腺功能减退症，williamhill asia 考虑PEG-IFN导致 AIHA 的可能性大。另外，AIHA 与甲状腺功能减退症可以同时发生或相互伴随发生，甲状腺功能减退症在williamhill asia 患者的 AIHA 发展过程中可能起到推动作用。

该患者因担心引起丙型肝炎病毒学复制，拒绝应用糖皮质激素。给予静注人免疫球蛋白，未能纠正免疫进展。遂于 2015 年 11 月 23 日于我院肝胆胰外科行脾切除术，术后第 3周，患者血红蛋白恢复正常（Hb 119 g/L）。随访 1 年中，患者未再复发溶血。在随访期间，患者在口服优甲乐替代治疗的情况下，甲功维持正常。在脾切除术后 3 个月，复查HCV RVA 为 400 000 IU/ml，开始应用雷迪帕韦联合索菲布韦抗病毒治疗 12 周，获得持续病毒学应答（SVR24）。

诊疗体会

贫血是干扰素联合利巴韦林抗病毒过程中经常出现的并发症。利巴韦林的应用被认为是慢性丙型肝炎治疗相关的绝大多数溶血性贫血的原因。该病例提示临床医生注意：

（1）在没有自身免疫性疾病或过敏史的患者中，PEG-IFN 治疗也可能会诱导发生 AIHA，尽管机率很小，但可能威胁生命。而且考虑到利巴韦林的副作用，往往不能及时诊断。仅在停用利巴韦林后，溶血仍在进展才逐渐被认识到。

（2）严重的贫血或伴随其他自身免疫性疾病可能是诊断 PEG-IFN 诱导的自身免疫性溶血贫血的早期线索。

（3）为了早期识别及管理相关并发症，用 IFN 治疗前及治疗过程中定期检查血象、骨髓象及甲状腺功能是必要的。

（4）DAA 治疗是挽救干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效途径。

病例来源：吉林大学第一医院肝胆胰内科