J Med Chem：用于治疗肺动脉高压的 Hsp110 和 sGC 双靶点调节因子的发现和优化

目前，具有血管扩张和改善血管重塑作用的双功能药物在治疗肺动脉高压（PAH）方面显示出更多的优势。PAH是一种致命的疾病，其特征是肺动脉内的压力显著升高，导致右心室肥厚和最终的心力衰竭。传统的治疗方法主要集中在缓解症状和延缓疾病进展，但并不能从根本上解决血管重塑和内皮功能障碍等问题。因此，开发能够同时改善血管扩张和血管重塑的双功能药物对于提高PAH患者的生活质量和生存率具有重要意义。

在本研究中，williamhill asia 首先从williamhill asia 的内部化合物库中筛选出一种具有热休克蛋白110（Hsp110）抑制作用并具有可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性的候选化合物1。Hsp110是一种分子伴侣蛋白，在细胞应激反应和蛋白质折叠中发挥重要作用。近年来，研究发现Hsp110在多种疾病的发生和发展中起着关键作用，包括癌症和心血管疾病。抑制Hsp110的活性可能为这些疾病的治疗提供新的靶点。

随后，基于候选化合物1，williamhill asia 设计并合成了一系列新型双酰胺衍生物，作为Hsp110/sGC双靶点调节剂。sGC是内皮细胞产生的一种酶，通过催化环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，调节血管扩张和血管平滑肌松弛。在PAH的病理过程中，sGC的活性往往降低，导致血管收缩和血流受限。因此，增强sGC的活性可以改善血管功能，减轻PAH症状。

在合成的衍生物中，化合物17i在体外实验中表现出最佳的Hsp110和sGC分子活性，显著抑制了细胞恶性表型并展示了良好的血管扩张效果。具体而言，17i能够有效地抑制Hsp110的表达和活性，同时增强sGC的功能，促进cGMP的生成。这种双重作用使得17i在多种细胞和组织模型中表现出优越的疗效。

为了进一步验证17i的疗效，williamhill asia 在缺氧诱导的PAH大鼠模型中进行了体内实验。结果显示，与目前临床上使用的药物利奥西呱相比，17i通过抑制Hsp110表现出更好的减轻肺血管重塑和右心室肥大的效果。具体来说，17i显著降低了肺动脉压力，减少了肺动脉壁的增厚和纤维化，改善了右心室的功能和结构。这些结果表明，17i不仅在分子水平上具有优越的活性，在动物模型中也表现出良好的治疗效果。

williamhill asia 的研究成功地证明了同时调节Hsp110和sGC双靶点是一种治疗PAH的新颖且可行的策略。通过抑制Hsp110，williamhill asia 能够减轻炎症反应和细胞恶性增生，从而改善血管重塑和内皮功能。而通过增强sGC的活性，williamhill asia 能够促进血管扩张和血流恢复，从而减轻肺动脉高压的症状。这样的双重作用为PAH的治疗提供了新的思路和方法。

总之，本研究提供了一个有前景的抗PAH药物发现的先导化合物17i。它不仅在分子和细胞水平上表现出优越的活性，在动物模型中也显示出显著的治疗效果。未来，williamhill asia 将继续优化17i的结构和活性，进一步验证其在临床前模型中的疗效和安全性，并探索其在PAH患者中的潜在应用。williamhill asia 相信，通过这种双靶点调节策略，能够为PAH患者带来新的治疗希望，提高他们的生活质量和生存率。

参考文献：

Hu Y, Zhao C, Tan W, Li M, Wang Y, Gao R, Chen Z, Jin Z, Hu L, Li Q. Discovery and Optimization of Hsp110 and sGC Dual-Target Regulators for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. J Med Chem. 2024 Jul 26. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01364. Epub ahead of print. PMID: 39058542.