JAMA：二甲双胍面对乳腺癌，没了“神通”！三期临床研究显示，非糖尿病早期乳腺癌患者服用二甲双胍进行辅助治疗，无法改善生存

又是它，二甲双胍。

长久以来，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的首选及常用降糖药物。在坚守本职工作之余，二甲双胍在抗衰延寿等领域也展现出潜力，改善肥胖相关的生理机能，甚至被证明具有抗癌潜力。

比如，乳腺癌。

有临床研究表明，二甲双胍能够抑制乳腺癌肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤进展[1-4]。但又有研究表示，二甲双胍与乳腺癌的关系属实一言难尽，得看亚型，服用二甲双胍与雌激素受体（ER）阳性乳腺癌风险降低有关，但与三阴性乳腺癌风险升高有关[5]。

那二甲双胍到底能不能抗乳腺癌？

这次，来自加拿大多伦多西奈山医院的Pamela J. Goodwin和他的同事们，在一项名为MA.32的临床研究中发现，对不患有糖尿病的早期乳腺癌患者而言，没必要在标准治疗的基础上辅以二甲双胍治疗，二甲双胍对患者的无侵袭性疾病生存期、总生存期或其他结局均无显著改善。

不过，研究结果指向一条新线索。二甲双胍辅助治疗可能对某种特定亚型——HER2阳性的乳腺癌患者具有明显的治疗收益。

文章于近日发表在JAMA期刊上[6]。

论文首页截图

拿二甲双胍来抗乳腺癌，并非凭空想象。

理论上来讲，二甲双胍可能通过改善患者的新陈代谢（如胰岛素水平）等方式来间接减缓乳腺癌肿瘤的生长，或者通过PI3K/Akt/mTOR、AMPK-mTOR等信号通路直接作用于肿瘤细胞，阻碍其增长并促使凋亡[6]。

鉴于二甲双胍在各领域的“良好战绩”，临床上用二甲双胍治疗乳腺癌，似乎有点儿前途。

为此，Pamela J. Goodwin和他的同事们展开MA.32临床试验。

此次临床研究共纳入3649名早期乳腺癌患者（T1-3、N0-3、M0），平均年龄52.4岁（18-74岁），且不伴随患有糖尿病。

参与者按1∶1随机入组，分别在标准治疗的基础上接受安慰剂或二甲双胍治疗。每次口服850mg安慰剂或二甲双胍，前四周2次/日，治疗四周后改为1次/日。所有人均在入组前已完成完全切除术或新辅助化疗。

在不考虑患者HER2状态的前提下，研究者们分别分析了二甲双胍对于激素受体阳性（ER/PgR+）或激素受体阴性（ER/PgR-）乳腺癌患者的疗效。

结果显示，与使用安慰剂相比，在标准治疗的基础上辅以二甲双胍治疗，无法显著改善这些早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）、总生存期（OS）、无远处复发生存期（DRFS）、乳腺癌无病间期（BCFI）等结局。

具体来看，对于ER/PgR+乳腺癌患者来说，二甲双胍组和安慰剂组的IDFS发生率分别为每100人年2.78例和2.74例，两组IDFS差异不显著（HR 1.01；95%CI 0.84-1.21；P=0.93）。

二甲双胍治疗对ER/PgR+乳腺癌患者的OS也无显著影响（HR=1.10；95%CI 0.86-1.41；P=0.47），二甲双胍组和安慰剂组患者的死亡率分别为每100人年1.46例和1.32例。

从DRFS上看，二甲双胍辅助治疗更是显得“多余”。二甲双胍组和安慰剂组的ER/PgR+乳腺癌患者，远处复发或死亡事件发生率相同，均为每100人年1.99例（HR 0.99；95%CI 0.80-1.23；P=0.94）。

ER/PgR+乳腺癌患者没必要服用二甲双胍辅助治疗

对于ER/PgR-乳腺癌患者来说，同样如此。

二甲双胍组的ER/PgR-乳腺癌患者IDFS发生率为每100人年3.58例，死亡率为每100人年1.91例，远处复发或死亡事件发生率为每100人年2.35/例，均与安慰剂组的差异不显著（3.60/100人年、2.15/100人年、2.63/100人年）。

二甲双胍辅助治疗对ER/PgR-乳腺癌患者的意义也不大

另外，与安慰剂组相比，二甲双胍辅助治疗也没有给ER/PgR+或ER/PgR-患者的乳腺癌无癌时间间隔带来任何显著改变。

值得注意的是，当考虑到乳腺癌患者的HER2表达状态时，形势发生了转变。

在乳腺癌中，与HER2阴性的乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往进展快，并且更容易扩散和复发[7]。

此次研究共有620名HER2阳性乳腺癌患者。与安慰剂组相比，服用二甲双胍的HER2阳性患者IDFS明显更长，IDFS事件发生率分别为每100人年3.05例和1.93例（HR 0.64，95%CI 0.43-0.95，p=0.026）。同时，二甲双胍辅助治疗还显著改善了HER2阳性患者OS，安慰剂组和二甲双胍组的患者死亡率分别每100人年1.43例和0.78例（HR 0.53，95%CI 0.30-0.98，p=0.0398）。

辅以二甲双胍治疗，能够显著改善HER2阳性乳腺癌患者的IDFS和OS

不仅如此，研究者们还评估了二甲双胍的安全性。

结果显示，与安慰剂组相比，在标准治疗的基础上辅以二甲双胍治疗，发生3级或更高级别非血液学毒性事件的概率更高，分别为17.5%和21.5%（P=0.0003）。二甲双胍组和安慰剂组中，最常见的3级或更高级别的不良事件包括高血压（2.4% vs 1.9%）、月经不调（1.5% vs 1.4%）以及腹泻（1.9% vs 0.8%）。

总体来说，Pamela J. Goodwin和他的同事们完成的这项临床结果显示，在抗乳腺癌这方面，二甲双胍的效果并不如预期般“神通”。

在标准治疗的基础上服用二甲双胍辅助治疗，对于不患有糖尿病的早期乳腺癌患者来说收益并不理想，无侵袭性疾病生存期、总生存期、无远处复发生存期、乳腺癌无病间期等结局均无显著改善。

换句话讲，不支持二甲双胍作为早期乳腺癌患者的辅助治疗。

不过，这项研究还表明，二甲双胍或许就爱“啃难啃的骨头”。面对侵袭性强、恶性程度高的HER2阳性乳腺癌，二甲双胍辅助治疗能够显著延长这部分患者的无侵袭性疾病生存期、总生存期。后续研究者们将深入探索二甲双胍对HER2阳性乳腺癌患者的影响。

看来，二甲双胍与乳腺癌之间还真是迷之关系啊。

参考文献：

[1]Bonanni  B, Puntoni  M, Cazzaniga  M,  et al.  Dual effect of metformin on breast cancer proliferation in a randomized presurgical trial.  J Clin Oncol. 2012;30(21):2593-2600. doi:10.1200/JCO.2011.39.3769

[2]Niraula  S, Dowling  RJ, Ennis  M,  et al.  Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study.  Breast Cancer Res Treat. 2012;135(3):821-830. doi:10.1007/s10549-012-2223-1

[3]Hadad  SM, Coates  P, Jordan  LB,  et al.  Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: biomarker analysis in a pre-operative window of opportunity randomized trial.  Breast Cancer Res Treat. 2015;150(1):149-155. doi:10.1007/s10549-015-3307-5

[4]Kalinsky  K, Crew  KD, Refice  S,  et al.  Presurgical trial of metformin in overweight and obese patients with newly diagnosed breast cancer.  Cancer Invest. 2014;32(4):150-157. doi:10.3109/07357907.2014.889706

[5]Park YM, Bookwalter DB, O'Brien KM, Jackson CL, Weinberg CR, Sandler DP. A prospective study of type 2 diabetes, metformin use, and risk of breast cancer. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):351-359. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.008. Epub 2021 Jan 29.

[6]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792615

[7]Kunte S, Abraham J, Montero AJ. Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer. 2020 Oct 1;126(19):4278-4288. doi: 10.1002/cncr.33102. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32721042.