文献荐读｜肺癌文献推荐官胡兴胜：Cancer Cell这篇研究为免疫治疗药物疗效预测提供了一种新思路

来自Israel Institute of Technology等机构的Yuval Shaked和Tim J. Cooper等研究者共同发表了Interferon-stimulated neutrophils as a predictor of immunotherapy response。

该研究报告在小鼠和患者血液中的干扰素刺激产生的Ly6E高表达（Ly6E^hi）中性粒细胞与各种癌症类型的免疫治疗结局密切相关，这篇刊登于Cancer Cell上的文章为临床医生和研究者预测ICIs疗效提供了一种新的思路，具有一定临床转化价值。

作者从体外研究入手，分别对免疫治疗敏感和不敏感的4T1乳腺癌细胞系进行分析，发现粒细胞样MDSC中对免疫治疗敏感的组织中有一个中性粒细胞亚群的数量出现上升。

按照作者制定的标准筛选IFN-stimulated genes (ISGs) 后确定了Ly6E^hi中性粒细胞作为biomarker。之后的体内正向及逆向实验证明，肿瘤组织内激活的STING通过产生IFN促进中性粒细胞Ly6E^hi。通过抑制STING激活、注射Ly6E^hi中性粒细胞等方式可以使肿瘤组织在PD-1治疗高应答与低应答之间转换。Ly6E^hi中性粒细胞进一步分泌IL-12b激活CD8⁺T细胞，从而增强PD-1抗体疗效。

为进一步转化研究成果，研究者通过收集接受ICIs治疗的晚期转移性NSCLC（n=50）和恶性SKCM（n=59）患者的外周血单核细胞，定量测定其中Ly6E^hi的中性粒细胞的水平。

秩和检验显示，NSCLC及SKCM敏感组和不敏感组的Ly6E^hi中性粒细胞有显著差异。ROC曲线显示，Ly6E^hi中性粒细胞在NSCLC及SKCM中有不错的预测效能（AUC_NSCLC=0.92、AUC_SKCM=0.89） ，优于PD-L1免疫组化及中性粒细胞计数。并利用Bulk RNA-seq数据集等公开数据库（n=1440），证明了Ly6E^hi中性粒细胞能够高精度地预测人类抗PD-1治疗疗效。

总而言之，研究结果提示Ly6E^hi中性粒细胞水平是多种肿瘤患者抗PD-1治疗疗效预后预测的优良biomarker。

主编评语

肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛，新靶点和药物层出不穷，具有广阔的应用前景。多项临床试验证实，在适宜的人群中应用ICIs可以显著延长患者的生存期。

目前临床常用的预测免疫治疗疗效的指标主要包括CPS、TPS（TC）、IPS（IC）、MMR状态及驱动基因等。由于biomarker较为缺乏、检测成本较高、无法准确分层患者等原因，ICIs在实际临床的应用中仍存在一定盲目性。

这篇文章在in vitro、in vivo两个层面详细阐述了新标志物Ly6Ehi中性粒细胞的筛选过程，并进一步探索了Ly6Ehi中性粒细胞的上下游调控机制，研究架构完整。

为了进一步赋能转化，研究团队通过外周血检测及公开数据库分析证明Ly6Ehi中性粒细胞在预测抗PD-1治疗疗效。该biomarker具有检测手段简单、机制明确的优点，为治疗方案选择、预后判断提供了新思路。