【Cancer Biol Med】霍奇金淋巴瘤治疗的2023年新进展

霍奇金淋巴瘤的治疗

霍奇金淋巴瘤 (HL) 是一种常见的、淋巴结和淋巴系统的恶性血液肿瘤，占所有淋巴瘤的10%，主要包括2种亚型：经典型 HL(cHL) 和结节性淋巴细胞为主型HL。随着化疗方案的不断发展，HL患者的长期生存率已提高至约80%，但仍有部分患者或对一线治疗无应答，或出现临床复发。

淋巴瘤的多种新型疗法最近迅速发展，例如免疫治疗，如免疫检查点抑制剂、抗体药物结合物、双特异性抗体和细胞治疗，在 HL 治疗方案的开发中变得越来越重要。HL 管理的也逐步进展集中于优化治疗策略以改善结局和减少不良反应。《Cancer Biology & Medicine》近日发表一篇文章，讨论了HL中开发新型治疗方案的相关进展，通讯作者为天津医科大学肿瘤医院张会来教授和王先火教授。

早期HL的治疗策略

HL 的初始治疗策略需要根据组织学（cHL或结节性淋巴细胞为主型HL）、分期和不良风险因素来决定，其管理原则包括早期患者接受化疗联合放疗，而晚期患者接受更长时间的化疗联合或不联合放疗。

局限期 cHL 患者通常接受2-4个周期的多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪 (ABVD) 化疗，随后仅对受累淋巴结进行放疗巩固。

对于早期不良HL，关于理想的化疗周期数、最有效的化疗方案、最适合的放疗剂量和照射野的最佳大小，目前尚无定论。维布妥昔单抗 (BV) 是一种 CD30 靶向抗体药物偶联物，附着在 CD30 阳性细胞上，从而通过内吞作用导致肿瘤细胞根除，还可通过旁观者效应诱导 CD30 阴性肿瘤细胞死亡。一项多中心 II 期研究评估了 BV-AVD 或 ABVD 化疗后30Gy放疗的疗效和安全性。BV-AVD 组93例患者 (82.3%) 为 PET 阴性（Deauville评分1-3），而ABVD组57例患者中有43例 (75.4%) 为 PET 阴性。对于总代谢性肿瘤体积较高的患者，BV-AVD组和 ABVD 组的2年无进展生存期 (PFS) 率分别为90.9%和70.7%，表明在初始治疗方案中添加 BV 不仅可增强安全性，还可改善生存结局。

晚期HL的治疗策略

PD-1单抗

晚期（IIB–IV期）患者的主要目的是提高持续缓解率，同时减轻长期不良反应。多项研究探讨了使用 PD-1 单抗联合化疗的疗效和不良反应。在第17届国际恶性淋巴瘤会议 (17-ICML) 上，Herrera等报告了 SWOG S1826 研究的结果，证实与 BV-AVD 相比，纳武利尤单抗(N)-AVD可延长晚期 HL 患者的 PFS 并降低毒性发生率。这种突破性治疗方法对晚期 HL 患者很重要。但应注意的是，研究随访时间较短，未观察到总生存期 (OS) 获益，需要更长时间的随访。另一项研究评价了帕博利珠单抗联合AVD（多柔比星、长春碱和达卡巴嗪；APVD）对新诊断 cHL 的影响，结果2年 PFS 和 OS 分别为97%和100%，表明具有良好的安全性和疗效。上述研究均表明，PD-1单抗在新诊断 HL 患者中表现出显著的临床有效性。

对于儿童和青少年 HL 患者，应评估治疗疗效与潜在长期后果的关系。儿童肿瘤组 (COG) 项目在过去30年中证明治愈儿童患者的较高成功率，但长期随访研究发现，患者可能因为服用某些烷化剂而出现不孕、过早心力衰竭和继发性肿瘤的发生。因此，治疗的主要目的是达到较高的缓解率，同时尽量减少放疗和化疗的使用，以减轻长期不良反应。目前推荐的化疗方案是专门为儿童量身定制的，与成人使用的方案不同。在欧洲血液学协会2023年大会上，Vinti等报告，对于接受一线化疗（OEPA、长春新碱、依托泊苷、泼尼松/泼尼松龙和多柔比星）早期缓解缓慢的 cHL 儿童和年轻成人患者，给予帕博利珠单抗联合4个周期的环磷酰胺、长春新碱、泼尼松/泼尼松龙和达卡巴嗪 (COPDAC-28) 巩固治疗方案，具有可管理的安全性和有前景的抗肿瘤疗效。该研究表明，帕博利珠单抗+COPDAC-28方案有可能增强高危 cHL 人群的治疗反应。

维布妥昔单抗

对于晚期 cHL 患者，eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）是一个的个性化 PET2 引导初始治疗方案，可获得显著的生存结局，但也可引起治疗相关的发病率。在17-ICML，Borchmann等报道了GHSG III 期 HD21研究，BV、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪和地塞米松 (BrECADD) 非劣效于eBEACOPP；但BrECADD 组早期 PFS 事件较少，达到令人印象深刻的3年 PFS 率（94.9%）。这些有前景的 PFS 结局表明，PET2引导的 BrECADD 个性化治疗是目前晚期 cHL 成人患者的最佳治疗方案。

AHOD1331 研究是一项大型 III 期随机研究，旨在评估 BV-AVEPC 在新诊断高危 HL 儿童患者中的有效性和安全性。试验组接受 BV 替代博来霉素以减轻长期毒性，在第5周期治疗后，对 BV 组和标准治疗组的慢反应病灶或大纵隔腺病受累部位进行放疗。研究发现，将 BV 纳入常规化疗方案可增强疗效，同时将不良事件或死亡率降低59%，3年期间未增加毒性反应。

复发/难治性疾病的治疗策略

PD-1联合BV治疗

近年来多药化疗取得较大进展，但仍有10%的 HL 患者治疗无效，死亡风险升高。对于适合移植的患者，建议二线挽救性化疗联合自体造血干细胞移植。随着新药时代的治疗发展，R/R患者的二线方案正在从常规化疗过渡到 PD-1 抑制剂治疗，包括单独治疗或联合BV。在一项多中心 II 期研究中，患者在接受造血干细胞移植后接受 BV联合纳武利尤单抗，59例患者的 PFS 率为94%，表明 BV 联合纳武利尤单抗在巩固 R/R cHL 患者方面高度有效。为探索 PD-1 抑制治疗有效的 R/R cHL 患者的长期结局，中国开展了4项 II 期研究，一项汇总分析纳入者4项研究(n=260)。对于非难治性疾病且获得完全缓解（CR）的患者（比例近1/5），表现出最有利的生存结局，3年 PFS 超过80%（具体为80.9%）；但 PR 患者的生存结局较差，3年 PFS 不足50%（难治性疾病且PR患者为27.6%，非难治性疾病且PR患者为40.5%）。因此，还应进行更多研究，以研究 PD-1 单抗治疗后达到客观缓解的患者的多模式治疗。

儿童、青少年和年轻成人 (CAYA) 人群中 HL 的治愈率较高，超过90%；然而，尽管结局良好，仍有约10%的患者可能复发。与某些非霍奇金淋巴瘤亚型不同，HL通常表现出侵袭性较低的疾病进展，从而为进一步的治疗干预提供潜在路径。对于 CAYA 中的R/R HL，CheckMate 744研究调查了使用 纳武利尤单抗联合BV，然后 BV 联合苯达莫司汀的风险分层、反应适应性治疗。纳武利尤单抗联合BV诱导的 CMR 率为59%，在纳武利尤单抗联合BV±BV 联合苯达莫司汀巩固治疗前的任何时间，CMR率为94%。CAYA R/R cHL患者使用这种反应适应性、风险分层的挽救治疗后，可获得高 CMR 率和低毒性。

双特异性抗体

由于部分 R/R HL 患者面临耐药问题，需探索新的治疗策略。Yu等在欧洲血液学协会2023年大会上展示了抗 PD-1 或 PD-L1 治疗耐药 cHL 中，CD47/PD-L1 双特异性抗体 IBI322 的结果，客观缓解率 (ORR) 为47.8%，疾病控制率为91.3%。在抗 PD-1 或 PD-L1 难治性 cHL 中，IBI322单药治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性特征。

CAR-T治疗

细胞治疗是一种极具前景的新型治疗方法。既往研究已经证明 CD30 特异性CAR-T 细胞在 R/R HL 中的抗肿瘤疗效和最小毒性，但现成的异基因 T 细胞治疗的应用受到较大阻碍，主要是移植物抗宿主病。为了解决移植物抗宿主病的问题，17-ICML上一项研究报告了 R/R HL 中细胞治疗有前景的结果，其通过结合特异性靶向 CD30 的 CAR来修饰 EB 病毒特异性 T 细胞 (EBVST)，CD30是同种活化 T 细胞上上调的抗原；因此CD30.CAR EBVST 细胞可作为 CD30 的靶点。所有16例 R/R HL 患者均可用于 ORR 分析，其中12例 (75%) 获得ORR，证明CD30.CAR EBVST 可认为是 R/R HL 安全有效的治疗方法。

老年患者的治疗

> 60岁的患者与年轻患者相比，疾病通常表现为侵袭性特征和不良预后因素，对老年患者的治疗提出了相当大的挑战，因为耐受强化治疗选择的能力有限。目前关于老年 HL 患者的最佳治疗选择尚未达成共识。在17-ICML，Dickinson等介绍了帕博利珠单抗单药治疗作为不适合 ABVD 治疗的老年 HL 患者一线治疗的有效性初步结果，共72%的患者获得缓解，32%获得CR。然而52%的患者发生≥3级不良事件，但未报告治疗相关死亡。另一项研究也表明，N-AVD方案作为老年 cHL 患者的一线治疗选择具有良好的疗效和耐受性。这些结果表明，帕博利珠单抗单药治疗可能是老年晚期 cHL 患者的可行治疗选择。

总结

HL 的治疗原则包括基于分期和风险因素的分层治疗，含化疗和放疗的综合使用。治疗目的包括提高治疗效果；通过低毒性化疗方案减轻毒性，特别是长期不良反应；尽量减少化疗周期数。BV 或PD-1单抗在新诊断 HL 以及 R/R HL 患者中表现出显著疗效。新兴的治疗方法，如双特异性抗体和细胞治疗，也已显示出有前景的抗肿瘤活性，并可能为 R/R HL 患者带来希望。未来进展的一个有前景的路径是将新型药物纳入联合治疗中，以增强 HL 患者治疗结局的疗效。

参考文献

Zhang S, Liu X, Li L, Qiu L, Qian Z, Zhou S, et al. Hodgkin’s lymphoma: 2023 update on treatment. Cancer Biol Med. 2023; x: xx-xx. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0427