STM：揭开精英控制者之谜：为什么他们感染艾滋病毒却啥事没有，还能自愈

XIAODONG LIAN艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称，由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人，使人体丧失免疫功能，因抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，以至全身衰竭而死亡。

然而，神奇的是，有极少数幸运的HIV病毒感染者，占全部艾滋病感染者的0.5%以下，他们虽然体内携带有艾滋病病毒，但是却能自发抑制病毒的复制，把病毒数量控制在安全范围内。这些人无需治疗就能控制住体内的HIV病毒，从而不发病，他们也被称为“精英控制者”。更重要的是，哈佛大学麻省总医院Ragon研究所徐宇团队接连发现了两个精英控制者在没有接受治疗的情况下，体内的HIV病毒竟然奇迹般的全部消失了，也就是说他们实现了彻底自愈。

自从发现这些罕见的“精英控制者”存在的十多年以来，他们的个体细胞一直是研究的重点。试图搞清楚精英控制者和普通人的区别究竟在哪里。

2021年12月15日，哈佛大学麻省总医院Ragon研究所徐宇团队（连晓东为第一作者）在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers 的研究论文。

研究团队比较了精英控制者和需要接受抗逆转录病毒的艾滋病患者之间的染色体整合位点和逃逸突变。研究团队观察到二者之间HIV前病毒整合位点存在差异。来自“精英控制者”的完整和有缺陷的HIV前病毒显示出细胞毒性T细胞表位和抗体接触区域的逃逸突变频率降低。此外，大约15%的“精英控制者”体内的完整HIV前病毒存在Nef缺失，Nef对于HIV病毒的毒性和引发艾滋病的能力至关重要。

总的来说，这些发现进一步解释了为什么有些人可以在不需要治疗的情况下控制艾滋病病毒载量。

HIV这类RNA病毒进入宿主细胞后，首先从RNA逆转录出DNA（此时DNA形态的病毒被称为前病毒），然后前病毒DNA与宿主细胞染色体发生整合，成为宿主细胞基因组的一部分，当病毒需要增殖时，病毒DNA再转录为RNA。

对于“精英控制者”来说，他们感染HIV病毒后，病毒同样会整合到基因组中，形成病毒库，但他们的细胞中前病毒从数量上来看，显着低于需要接受抗逆转录病毒药物治疗的艾滋病患者。

越来越多的证据表明，这种无需药物治疗即可抑制HIV病毒复制是通过有效的细胞免疫反应实现的，这些免疫反应可能诱导了减毒病毒库。

研究团队全面跟踪了抗病毒免疫反应对来自“精英控制者”的完整和有缺陷的HIV前病毒序列的影响，分析了经典逃逸突变和HIV-1染色体整合位点作为抗病毒免疫选择压力的生物标志物。

研究团队观察到，在“精英控制者”体内，有缺陷的前病毒通常整合在常染色质区域，而完整的前病毒通常整合在异染色质区域，二者形成鲜明对比。而常染色质区域的DNA转录更为活跃，异染色质区域的DNA转录不活跃。这表明，“精英控制者”体内的完整HIV前病毒和有缺陷的HIV前病毒的免疫选择压力不同。

与需要接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病患者相比，来自“精英控制者”的完整和有缺陷的HIV前病毒显示出细胞毒性T细胞表位和抗体接触区域的逃逸突变频率降低，这可能是由于“精英控制者”体内的病毒库较小且诱导性差，不足以驱动有效的病毒免疫逃逸。

此外，大约15%的“精英控制者”体内的完整HIV前病毒存在Nef缺失，Nef对于HIV病毒的毒性和引发艾滋病的能力至关重要。

这些发现揭示了“精英控制者”体内的HIV前病毒序列的特别之处，进一步解释了为什么有些人可以在不需要治疗的情况下就能控制艾滋病病毒载量。

徐宇教授一直致力于研究精英控制者，2020年8月26日，徐宇团队在 Nature 发表论文，报道了一个精英控制者中的精英，此人在超过23年的随访中从未使用抗逆转录病毒药物治疗，但在对其15亿个外周血单核细胞进行检测时，没有发现任何完整的HIV病毒序列。

而这种情况之前只出现在了被彻底治愈的艾滋病患者“柏林病人”身上，也就是说，这位“精英控制者”极可能已经自愈，他的免疫系统彻底清除了体内的HIV病毒库。这也是第一个已知的未经干细胞移植的彻底治愈的艾滋病患者，她也被称为“旧金山病人”。

2021年11月16日，徐宇团队在 Annals of Internal Medicine 期刊发表论文，报道了第二个未经治疗的彻底治愈的艾滋病患者，并将其称为“埃斯佩兰萨病人”。

与旧金山病人一样，在她的超过11.9亿个血细胞和5亿个组织细胞中未发现完整的HIV病毒基因组。这表明第二个未经治疗的彻底自愈艾滋病患者很可能已经出现。

徐宇表示，这些发现，尤其是发现第二例自愈患者后，说明很可能存在一条可行的途径帮助绝大多数的无法自愈的艾滋病患者实现彻底治愈。

原始出处：

XIAODONG LIAN， et al. Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE，15 Dec 2021， Vol 13， Issue 624.