Nature Cancer：结合临床、病理及基因组数据的泛癌免疫治疗预后模型LORIS，可指导临床决策与精准分层

近年来，免疫检查点阻断（ICB）方法在肿瘤治疗中取得了重要进展，但大多数患者对ICB治疗无应答，因此需要识别生物标志物来预测哪些患者能从治疗中受益。目前，肿瘤突变负荷（TMB）被认为是预测实体肿瘤ICB疗效的重要生物标志物之一，但其在不同癌症类型中的预测效果不同，无法作为预测所有癌症类型ICB治疗反应的通用生物标志物。

除TMB外，其他与ICB治疗反应相关的临床、病理和基因组特征，如PD-L1、微卫星不稳定性（MSI）等也被用于广泛研究。已有研究尝试将多组学数据的特征集成到单个机器学习模型中，以提高ICB治疗应答的预测能力。但癌症药物反应是一个复杂的过程，很难完全区分应答和无应答患者。评估患者对特定治疗的反应概率具有重要价值，可指导临床医生做出更精确的治疗决策。

近日，美国国立卫生研究院和纪念斯隆凯特琳癌症中心的科研人员在Nature Cancer发表了题为“LORIS robustly predicts patient outcomes with immune checkpoint blockade therapy using common clinical, pathologic and genomic features的文章”。研究团队分析了一个包含18种实体瘤类型患者的大型数据集，综合分析了其涵盖的20多种临床、病理和基因组特征；利用六特征逻辑回归模型，开发了一种名为LORIS的临床评分。

经验证，与先前特征相比，LORIS在预测ICB反应和患者生存方面表现优异，在TMB或PD-L1表达水平低的患者中也能实现有效预测；LORIS可准确预测大多数癌症类型中患者的客观反应以及短期、长期生存。此外，LORIS与ICB反应概率和患者生存期之间呈现出近似单调的关系，可对患者进行精确分层。综上，LORIS是一种准确、可解释的方法，可帮助改善精准医疗临床决策，最大限度地提高患者获益。

文章发表在Nature Cancer

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研究团队首先收集了来自多个队列2,881名接受ICB治疗患者的数据，共包含18种实体肿瘤类型，并纳入了841名未接受ICB治疗患者（非ICB治疗队列）；为评估患者结局，检测三个指标：客观反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

在多个队列中，研究团队评估了20多种临床、病理和基因组特征，主要包括性别、年龄、癌症类型、ICB药物类别、系统治疗史、TMB、血白蛋白水平和血液粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）等；探索了其在泛癌水平上的相关性。结果显示，TMB与体细胞拷贝数改变（FCNA）、年龄呈正相关，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）与血小板呈正相关。有趣的是，PD-L1 TPS与FCNA呈负相关，血红蛋白与白蛋白水平存在较强正相关性。

接下来，研究团队基于以上测量特征，使用20种不同的机器学习架构构建ICB反应预测模型。对于每个模型，在训练集上使用五折交叉验证调整最优超参数，随后使用2000次重复的五折交叉验证评估其性能，以确保生成无偏倚结果。

图1. 研究概略图

01 免疫治疗反应的泛癌症预测模型

研究团队首先开发了一个泛癌逻辑回归模型，使用八个主要特征来预测参与者对ICB治疗的客观反应，并进行五折交叉验证以确定最佳超参数。结果显示，性别和ICB药物类别信息对预测影响较小，在去除这两个特征后，发现最佳模型是六特征逻辑LASSO回归模型（LLR6），该模型包括TMB、全身治疗史、血液白蛋白、血液NLR、年龄和癌症类型等特征，可捕获预测不同类型癌症参与者ICB反应的最重要信息。

与其他模型（如RF16等）的比较分析显示，LLR6具有诸多优势：优越的性能和较低的过拟合倾向、仅使用少数临床可测量的特征、高透明度和可解释性、模型训练时间短等。研究团队将使用LLR6计算的输出称为基于逻辑回归的免疫治疗反应评分（LORIS）。

接下来，研究团队将LLR6应用于五个独立数据集中以评估其通用性。在所有数据集中，LLR6的表现始终优于RF6和TMB生物标志物，即使是训练数据中未见的癌症类型；LLR6预测ICB治疗应答者的LORIS评分也显著高于无应答者。LLR6的AUC分别高于RF6和TMB生物标志物；在大多数数据集上，LLR6也显示出优越的AUPRC。

研究团队进一步研究了LORIS评分能否预测免疫治疗后患者的生存结果。泛癌Kaplan–Meier分析显示，与高评分患者相比，低LORIS评分（＜0.5）患者的生存显著较差。特别地，LORIS识别了相当一部分可从免疫治疗中获益的低TMB参与者，其获益程度与高TMB 参与者相似。

图2. LLR模型可预测对泛癌免疫治疗的客观反应

02 LORIS的疗效预测的价值较强

由于生物标志物可能具有预后价值、预测价值或两者兼而有之，研究团队探索了LORIS在未接受ICB治疗患者预后中的预测能力，计算了非ICB治疗队列中患者的LORIS评分。结果显示，虽然LORIS在非ICB治疗情况下对患者生存具有中等预后价值，但其AUC显著低于ICB治疗组。此外，在未接受ICB治疗的参与者中，较高的LORIS评分与生存率改善之间的相关性缺乏明显的单调趋势。

在单一癌症类型中，LORIS的风险评估能力也下降，并且在非ICB队列中区分短期和/或长期患者生存的统计能力较差。上述结果表明，LORIS既具有预后价值也具有ICB治疗预测价值，但其预测价值似乎比其作为癌症患者一般预后标志物的价值强得多。

图3. LORIS表现出更强的预测能力

03 LORIS增强肺癌免疫治疗反应的预测

上述结果展示了研究团队开发的泛癌模型在预测ICB反应方面的卓越能力，为探究该方法能否扩展以开发癌症类型特异性模型，研究团队测试了使用逻辑LASSO回归（LLR）为数据集中样本量最大的癌症类型——非小细胞肺癌（NSCLC）创建特定模型的潜力。

研究团队使用与泛癌症研究类似的方案构建、训练和评估了NSCLC特异性模型，使用PD-L1 TPS取代了泛癌LLR6模型中的“癌症类型”特征，共评估了324名NSCLC参与者。与其他模型相比，NSCLC特定的LLR6模型在2,000次五折交叉验证中表现最佳。在五个外部数据集中，NSCLC特异性LLR6性能始终优于TMB和PD-L1 TPS生物标志物，其AUC更高。此外，NSCLC特异性模型预测高、低LORIS参与者之间ICB反应的比值远高于TMB和PD-L1 TPS。在所有数据集中，应答者的LORIS均显著高于无应答者。

研究团队进一步将NSCLC特定的LLR6模型应用于其他癌症（包括胃癌、食道癌和间皮瘤），发现即使在这些不同癌症类型中，该模型仍表现出优于TMB或PD-L1 TPS的预测能力。

图4. LORIS对NSCLC的稳健预测

结 语

综上所述，研究团队通过分析大型接受免疫治疗的癌症患者数据，包括临床、病理和基因组数据以及ICB应答信息，确定了关键的预测因素，并开发了一种基于逻辑回归的机器学习系统（LORIS）来预测患者在ICB治疗后的客观反应和生存。LORIS整合了一些易于测量的患者特征，可产生单调评分，是预测ICB治疗中患者临床结果的有力工具，有助于促进临床决策和患者分层。

目前，LORIS公开在https://loris.ccr.cancer.gov上，可供癌症免疫治疗研究人员、临床医生和患者使用。

论文原文：

Chang, TG., Cao, Y., Sfreddo, H.J. et al. LORIS robustly predicts patient outcomes with immune checkpoint blockade therapy using common clinical, pathologic and genomic features. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00772-7

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00772-7