Sci. Transl. Med.：冬凌草甲素靶向治疗白血病研究获进展

3月28日，国际转化医学权威杂志《科学转化医学》（Science Translation Medicine） 上海交通大学医学基因组学国家重点实验室/上海血液学研究所（以下简称上海血研所）、中科院上海生命科学研究院健康科学研究所(健康所)的研究人员用冬凌草甲素靶向治疗伴有t(8;21)(q22;q22)染色体易位的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）取得新的突破，。

伴t(8;21)的AML是AML中最常见的一种类型，占所有AML病例的12-20%。目前主要以蒽环类和阿糖胞苷化疗药物为基础的联合方案进行治疗，但效果欠佳，患者中位生存期仅2年，5年生存率低于40%，在我国治疗效果更不理想。

上海血研所的研究团队在急性早幼粒细胞白血病应用全反式维甲酸和三氧化二砷联合靶向治疗获得了很大成功，近年来该团队与健康所合作又致力于将分子靶向治疗的理念进一步拓展至其它类型白血病。冬凌草甲素是从唇形科香茶菜属植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物。他们的研究发现，冬凌草甲素可以选择性地杀伤t(8;21)白血病细胞。机制研究表明冬凌草甲素上调细胞内活性氧水平，从而导致caspase-3活化；并且可以与该类白血病特异的致癌蛋白AML1-ETO结合，使产生截短的 AML1-ETO，后者扮演着肿瘤抑制因子的作用。此外，冬凌草甲素还可以抑制白血病起始细胞的活性，在与其他白血病治疗药物联合使用后可显著延长携带t(8;21)的AML白血病小鼠的生存期。这些研究结果提示冬凌草甲素对于伴t(8;21)的AML具有潜在的靶向治疗作用,有可能成为中草药现代化和转化医学研究的典范。

《科学转化医学》杂志评论认为该项工作应用现代医学研究手段对从中草药提取的有效成分进行深入的生物学功能研究，具有牢固的科学基础。

目前研究人员正在积极向临床应用转化，开展“0”期临床试验，以期将冬凌草甲素尽快投入临床应用，造福白血病患者。（生物谷 Bioon.com）

doi:10.1126/scitranslmed.3003562
PMC:
PMID:

Targeting of AML1-ETO in t(8;21) Leukemia by Oridonin Generates a Tumor Suppressor–Like Protein

Tao Zhen, Chuan-Feng Wu, Ping Liu, Hai-Yan Wu, Guang-Biao Zhou, Ying Lu, Jian-Xiang Liu, Yang Liang, Keqin Kathy Li, Yue-Ying Wang, Yin-Yin Xie, Miao-Miao He, Huang-Ming Cao, Wei-Na Zhang, Li-Min Chen, Kevin Petrie, Sai-Juan Chen, and Zhu Chen

Nearly 60% of acute myeloid leukemia (AML) patients with the t(8;21)(q22;q22) translocation fail to achieve long-term disease-free survival. Our previous studies demonstrated that oridonin selectively induces apoptosis of t(8;21) leukemia cells and causes cleavage of AML1-ETO oncoprotein resulting from t(8;21), but the underlying mechanisms remain unclear. We show that oridonin interacted with glutathione and thioredoxin/thioredoxin reductase to increase intracellular reactive oxygen species, which in turn activated caspase-3 in t(8;21) cells. Moreover, oridonin bound AML1-ETO, directing the enzymatic cleavage at aspartic acid 188 via caspase-3 to generate a truncated AML1-ETO (ΔAML1-ETO) and preventing the protein from further proteolysis. ΔAML1-ETO interacted with AML1-ETO and interfered with the trans-regulatory functions of remaining AML1-ETO oncoprotein, thus acting as a tumor suppressor that mediates the anti-leukemia effect of oridonin. Furthermore, oridonin inhibited the activity of c-Kit+ leukemia-initiating cells. Therefore, oridonin is a potential lead compound for molecular target–based therapy of leukemia.