Lancet Haematol：地西他滨10天方案对比3+7治疗老年AML的3期研究

地西他滨对比3+7方案

对于老年急性髓性白血病（AML）患者（年龄≥60岁的患者），异基因造血干细胞移植 (HSCT)实现了重大生存改善，但宿主因素和白血病因素可能导致患者不适合蒽环类药物或以阿糖胞苷为基础的标准缓解诱导化疗（称为3+7方案）。此外对于接受3+7的老年患者，该方案是否是异基因 HSCT 前的最佳治疗也受到质疑，因为在大型临床试验中适合接受强化化疗的老年AML患者中，只有1/3最终实现HSCT。因此，迫切需要有效但耐受性更好的治疗策略来提高老年AML患者的异基因HSCT 率。

去甲基化药物（HMA）地西他滨因其有利的毒性特征和抗白血病活性（包括具有不良风险遗传学的患者中），已成为不适合诱导化疗的AML患者的标准治疗基础，地西他滨10天方案改善了老年AML患者的总生存期（OS），但该方案最终并非治愈性。单药 HMA 桥接异基因 HSCT 不仅可行，而且由于其有利的毒性特征，HMA可能优于更强化的治疗。

因此德国弗莱堡大学医学中心Michael Lübbert教授牵头一项3期研究，采用了相反的给药途径（即降级策略），而非在3+7方案中添加第三种药物，并假设延长剂量地西他滨单药方案可能是3+7诱导治疗的一种耐受性更好的有效替代治疗，可以安全地将老年AML患者桥接异基因HSCT。研究初步结果近日发表于《The Lancet Haematology》，长期随访仍在进行中。

研究方法

该研究是一项国际、多中心、开放性、随机、对照、III期研究，在欧洲9个国家的54家中心开展。纳入年龄≥60岁（无年龄上限）、适合诱导化疗、ECOG 0-2、新诊断AML（原发或继发性）患者。在治疗开始和异基因移植前确定患者的 Sorror 合并症指数。入组患者1:1随机接受地西他滨或3+7方案。

在随机分组时开始 HLA 分型和供者检索。对于地西他滨组，在第一个28天周期的前10天连续给予地西他滨 (20mg/m²)；在随后的28天周期中，骨髓原始细胞<5%的患者接受地西他滨给药5天，骨髓原始细胞≥5%的患者接受地西他滨给药10天。对于3+7组，化疗包括前3天柔红霉素60 mg/m²和前7天阿糖胞苷200 mg/m²，随后1-3个周期额外化疗（不允许后续HMA）。两组中有 HLA 相合供者且在一个或多个治疗周期后达到疾病稳定或更好的患者，鼓励在减低毒性预处理后接受异基因HSCT，无论其遗传风险特征如何。

根据ELN 2017评估缓解。主要终点为意向治疗人群的OS，次要终点包括CR/CRi、根据方案治疗的缓解率、总体患者（包括根据方案治疗和挽救治疗患者）的CR/CRi、PFS、DFS和毒性等。

研究结果

患者

共606例患者随机，每组各303例（意向治疗人群，ITT人群）。患者的中位年龄为68岁，557例 (92%) 患者的 ECOG 体能状态为0或1（表1）。

302例患者接受了地西他滨治疗，298例患者了接受3+7治疗（图1；安全性人群）。

诊断和随机化之间的中位时间为7天。在两个治疗组中，随机化和开始治疗之间的中位时间均为1天。地西他滨组中位3个治疗周期，3+7组中位治疗2个周期，地西他滨组25%的患者接受≥5个周期。地西他滨组共122例 (40%)，3+7组共118例 (39%) 按方案接受异基因HSCT；至方案规定的异基因 HSCT 的中位时间分别为4.2个月和3.5个月。包括方案后干预在内，两组的异基因 HSCT 率约为52%。TP53 突变患者中，地西他滨组47例患者中17例 (36%) 移植，3+7组49例患者中17例 (35%) 移植。在地西他滨组中，94例 (31%) 患者在方案后接受了强化化疗，而3+7组中91例 (30%) 患者在方案后接受了HMA。

疗效

分析时总体中位随访时间为4.0年，共死亡423例：地西他滨组死亡218例，3+7组205例，4年OS率分别为26%和30%，随机分组后的中位OS分别为15个月和18个月，两组的死亡 HR 为1.04（p=0.68；图2）。

探索性亚组分析发现，根据年龄，对于60-64岁的患者，地西他滨与3+7方案的死亡 HR 估计值为1.34，65-69岁的患者为1.14，≥70岁的患者为0.84（相互作用趋势检验：p=0.058）。根据ELN 2017，低危患者的估计 HR 为1.56，中危患者为1.18，高危患者为0.90（相互作用检验p=0.18）。根据 NPM1 突变状态，NPM1突变患者的 HR 为2.00，NPM1野生型患者为1.02（相互作用检验：p=0.026）；具有单体核型患者的 HR 为0.77，不具有单体核型患者为1.14（图3）。TP53 突变和野生型患者之间的治疗效果无明显差异（图3）。

地西他滨组303例患者中有145例 (48%) 在地西他滨治疗后达到CR/CRi，而3+7组303例患者中有186例 (61%) 达到CR/CRi；在校正分析中，比值比为0.57。在按年龄进行的亚组分析中，对于60-64岁的患者，地西他滨组的CR/CRi率为48%（36/75），而3+7组为76%（58/76）；对于65-69岁的患者，地西他滨组为45%(57/127)，而3+7组为56%(69/124)；对于≥70岁患者，地西他滨组为51%(52/101)，而3+7组为57%(59/103)。在 ELN 2017 低危患者中，地西他滨治疗组的CR/CRi率为56%(38/68)，3+7组为85%(40/47)；中危组中，地西他滨组为43%(53/123)，3+7组为66%(89/134)；但在 ELN 2017 高危患者中相似（地西他滨组44%[36/81] vs 3+7组43%[42/97]）。地西他滨组达到缓解（完全缓解、CRi、形态学无白血病状态或部分缓解）的患者百分比为57%，3+7组为67%。经过方案后治疗，地西他滨组另有38例患者和3+7组17例患者达到CR/CRi。因此，总体而言地西他滨组303例患者中的183例 (60%) 和3+7组303例患者中的203例 (67%) 达到CR/CRi（校正OR=0.75）。

在意向治疗人群中，共有447例患者进展、复发或死亡：地西他滨组230例，3+7组217例。随机分组后4年，地西他滨组的PFS率为22%，3+7组为24%（HR=1.10，p=0.33）。在达到CR/CRi 的患者中，地西他滨组的4年DFS率为28%，3+7组为32%。地西他滨组4年累积复发率为52%，3+7组为43%，而4年无复发死亡率分别为20%和26%。

在预处理开始时，地西他滨组122例患者中的92例 (75%) 和3+7组118例患者中的107例 (91%)达到CR/CRi。方案规定的异基因 HSCT 后4年OS率在地西他滨组为45%，3+7组为47%。在地西他滨组中，预处理开始时有和无CR/CRi 的患者的OS相似。两治疗组间异基因 HSCT 的4年PFS率相似：地西他滨组为45%，3+7组为44%；异基因 HSCT 复发或进展的4年发生率也相似（地西他滨组24% vs 3+7组22%），包括4年无复发和进展死亡率（地西他滨组31% vs 3+7组33%）。

安全性

在方案治疗期间，地西他滨组3-5级不良事件的发生率（开始方案治疗者的84%[254/302]）低于3+7组（开始方案治疗者的94%[279/298]），且下列系统器官中观察到最大差异：血液及淋巴系统疾病、感染和胃肠系统疾病（表2）。地西他滨组3-5级感染 (41%[125/302] vs 53%[158/298])、口腔粘膜炎 (2%[7/302] vs 10%[31/298]) 和腹泻 (1%[3/302] vs 8%[24/298]) 的发生率低于3+7组。地西他滨组的30天死亡率估计值为3.6%，3+7组为6.3%；60天死亡率估计值分别为8.0%和10.7%。研究者将死亡仅归因于方案治疗毒性的患者人数，地西他滨组为302例患者中的35例 (12%) ，3+7组为298例患者中的41例 (14%)。地西他滨组的毒性相关死亡包括：15例 (43%) 患者死于感染，13例 (37%) 患者死于移植物抗宿主病 (GVHD)，6例 (17%) 患者同时死于 GVHD 和感染，1例 (3%) 患者死于其他原因。3+7组的毒性相关死亡包括：29例 (71%) 患者死于感染，3例 (7%) 患者死于GVHD，4例 (10%) 患者同时死于 GVHD 和感染，5例 (12%) 患者死于其他原因。

对173例患者子集进行了卫生经济学评价：地西他滨组89例，3+7组84例。地西他滨组的住院时间短于3+7组（平均40天vs 52天；p=0.0072）。地西他滨组 81%的患者和3+7组98%的患者需要静脉注射抗生素 (p=0.0004)。此外地西他滨组的红细胞输注单位数（平均值为12和15）和血小板单位数（18和31）少于3+7组。

总结

该3期研究中，606例患者随机分配到地西他滨组 (n=303) 或3+7组 (n=303)。中位随访4.0年，地西他滨组的4年总生存率为26%，3+7组为30%（死亡的风险比为1.04；p=0.68）。两组间方案内异基因HSCT 的发生率相似（地西他滨组303例患者中的122例 [40%]，3+7组303例患者中的118例 [39%]）。地西他滨组302例患者中的254例 (84%) 和3+7组298例患者中的279例 (94%) 发生3-5级不良事件。地西他滨组3-5级感染 (41%[125/302] vs 53%[158/298])、口腔粘膜炎 (2%[7/302] vs 10%[31/298]) 和腹泻 (1%[3/302] vs 8%[24/298]) 的发生率低于3+7组。地西他滨组12%(35/302) 的患者和3+7组14%(41/298) 的患者报告了治疗相关死亡。

在适合强化化疗的老年急性髓系白血病患者中，与3+7化疗相比，地西他滨10天方案达到的CR/CRi 率显著更低但总生存期无统计学差异，且显示出更好的安全性特征，两组间异基因HSCT率也相似。亚组分析表明，两组之间的比较可能受到患者年龄和遗传学（尤其是存在 NPM1 突变）的影响，年轻患者和细胞遗传学低危的患者3+7结局更好，而地西他滨在老年患者和细胞遗传学高危患者（尤其是单体核型）中的结局更好。总体而言，对于无低危遗传学的老年急性髓系白血病患者，10天地西他滨是3+7诱导治疗的一种耐受性更好且足够有效的替代方案。

专家点评

杂志同期发表了Pau Montesinos和Claudia Sossa-Melo的Comment文章“Decitabine versus intensive chemotherapy induction for older patients with acute myeloid leukaemia: a futile but successful trial”，认为该研究是无效但成功的研究，且在多个方面取得成功：

首先，开展一项涉及如此多患者的高质量多国3期研究表明了学术合作研究的价值。其次，结果显示地西他滨和标准化疗的4年生存率相似（地西他滨为26% ，3+7为30%），地西他滨是一种侵袭性较低的药物，意味着可以更少地使用卫生资源和更好的生活质量。第三，地西他滨证实了可接受的完全缓解率 (48%)，尽管结果在一定程度上低于强化化疗 (61%)。最后，地西他滨组40%(122/303) 的患者和3+7组39%(118/303) 的患者完成了一线异基因HSCT，支持在这类难治性人群中采用强度较低的地西他滨治疗方法且保留HSCT治愈潜力的可行性。

正如研究作者在其结论中所指出，对于那些敏感性分析提示有生存获益的患者（年龄>70岁或有高危遗传风险的患者），应考虑将地西他滨10天诱导作为标准化疗的替代方案，而年轻患者、具有低危遗传风险的患者或具有 NPM1 突变的患者使用标准化疗显示出更好的结局（即更好的缓解率和更低的相对死亡风险）。该研究为易感或可预测的低化疗敏感性、但仍可从一线异基因 HSCT 中获益的急性髓性白血病患者的新治疗方法奠定了基础。

点评专家不支持去甲基化药物联合维奈克拉作为诱导方案，认为会增加治疗相关毒性，导致地西他滨10天方案在耐受性和医疗资源方面的优势处于不利风险。目前也没有设计良好的研究显示去甲基化联合维奈克拉后 HSCT 在该临界人群中的获益。

参考文献

1.Lübbert  M，et al. 10-day decitabine versus 3 + 7 chemotherapy followed by allografting in older patients with acute myeloid leukaemia: an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial.Lancet Haematol . 2023 Nov;10(11):e879-e889. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00273-9.

2.Montesinos P,Sossa-Melo C.Decitabine versus intensive chemotherapy induction for older patients with acute myeloid leukaemia: a futile but successful trial.Lancet Haematol . 2023 Nov;10(11):e866-e867. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00308-3.