Blood Adv：BV+AVD治疗HL的周围神经病变及管理：一项回顾性研究

BV+AVD

维布妥昔单抗 (BV) 联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪 (AVD) 已成为新诊断晚期经典型霍奇金淋巴瘤（HL）的常用方案，因消除ABVD方案中的博来霉素而导致肺毒性发生率较低，但其也具有独特的毒性，即血细胞减少和周围神经病变（PN）。由于初次给予粒细胞集落刺激因子预防可缓解血细胞减少，因此神经病变通常是BV+AVD的剂量限制性副作用。在 ECHELON-1 研究中，BV+AVD组周围神经病变的总体发生率为67%（11%为≥3级），导致6.6%的患者停药；在发生PN的大多数 (85%) 患者中周围神经病变改善或消退，但在5年时BV+AVD组有19%的患者发生持续性神经病变。

目前除评估BV+AVD的神经病变方面，除了治疗新诊断 cHL的前瞻性研究外尚无其他研究。而在非试验环境中，医生仍可能使用BV+AVD方案治疗不适合 ECHELON-1研究的患者，包括既存神经病变或易患神经病变（如HIV疾病）的患者。此外，在试验的方案设定之外，临床医生可能有不同的策略来管理神经病变。

为了解该人群中PN的真实发生率，如何修改BV + AVD方案以减轻神经病变及这些修改对新诊断 cHL 结局的影响，美国学者开展了一项10中心参与的多中心回顾性研究，近日发表于《Blood Advances》。

关键点

1、大多数接受BV+AVD的患者报告了神经病变，导致23%的BV停药，发生率高于试验中描述的发生率

2、由于神经病变导致的BV停药和/或剂量降低未导致2年PFS劣效

研究结果

该多中心、回顾性队列研究，纳入10家美国癌症中心接受BV+AVD治疗的活检证实的新诊断cHL患者，且计划接受6个周期的BV+AVD治疗。

接受BV+AVD的cHL患者特征

共纳入153例计划接受6个周期BV+AVD治疗新诊断cHL。患者特征见表1。队列中61%为男性，中位年龄为35岁，22%的患者年龄超过60岁。大多数接受BV+AVD的患者为晚期 (92%)，少数患者 (8%) 为 I-II 期。对于晚期患者，41%高危为 IPS （4-7），对应于更差的预后。

44%的患者在诊断时有合并症，包括10%的患者存在广泛定义的心血管疾病和10%存在肺部疾病。值得注意的是，9例患者 (6%) 在基线时既存周围神经病变，最常见的原因是糖尿病（3例患者）。根据≥1项排除标准，队列中的34例患者 (22%) 不符合关键研究 ECHELON-1 的入组标准，包括分期（8%为早期）、体能状态 (3%为ECOG 3+)、既存神经病变 (6%) 和其他合并症，包括其他恶性肿瘤和HIV感染史 (10%)。

接受的BV+AVD治疗周期中位数为6。在136例可获得 BV 剂量数据的患者中，133例 (98%) 接受了1.2 mg/kg的 BV 起始剂量。假设计划的累积剂量为14.4mg/kg（12次治疗x1.2mg/kg），66%的患者接受了至少75%的计划BV总剂量。

BV+AVD神经病变的发病率、特征和风险因素

123例患者 (80%) 在BV+AVD治疗期间发生PN（表2）。至PN发生的中位时间为2个月，60例患者 (39%)为1级神经病变，47例患者 (31%) 为2级，15例患者 (10%) 为3级；绝大多数为周围神经病变为感觉为主 (74%) 或感觉和运动混合 (25%)，此外7%的患者无法通过病历审查确定神经病的质量。

在评估任何级别周围神经病变发生风险因素的单变量 logistic 回归中，各因素（年龄、性别、分期、IPS、基线神经病变、糖尿病）均无显著相关性。但在单变量分析中，初始输注期间较高的 BV 总剂量 (mg) 与≥2级神经病变的风险显著相关：BV剂量每增加 10mg 的比值比 (OR) 为1.31(p=0.002)。校正年龄、基线神经病变和糖尿病后，该相关性在多变量回归中仍保持 (OR=1.34，p=0.002)；接受 BV 初始剂量≥80mg的患者发生2+级PN的可能性显著更高 (OR=3.57，p=0.001)。在多变量回归中，年龄与2+ 级神经病变风险无显著相关性 (OR=1.02，p=0.13)。

BV+AVD相关神经病变的管理

神经病变管理的主要策略是停用或减少BV的剂量。总共有67例患者 (44%) 因神经病变修改了BV，包括35例患者 (23%) 停用BV，26例 (17%) 单独减量，6例 (4%) 暂停一次或多次给药（表3）。

基于神经病级别列出的停药率和减量率见图1。在发生3级神经病变的患者中，9/15例患者停药，3/15例患者减量，3/15例患者暂停治疗然后减量。在停药的患者中，省略的治疗次数为4次，或总计划剂量的33%；在 BV 剂量降低的患者中，大多数降低至0.9 mg/kg（32/52例患者），此外7例患者低于0.6 mg/kg、6例患者低于0.8 mg/kg，这些患者缺失了 BV 计划总剂量的中位15%。24例患者 (16%) 因神经病变以外的原因停药，包括肺炎（8例患者，5%）、感染（5例患者，3%）和血细胞减少（5例患者，3%）。

一小部分患者 (26/153，17%) 通过调整长春碱来管理神经病变。6例患者以减少的剂量继续使用BV；3例患者中BV以全剂量继续治疗，长春碱调整是减轻神经病变的唯一策略。在16/26例调整长春碱剂量的患者（占总数的10%）中暂停或停用长春碱，而在其他10例 (7%) 中为减量。

半数神经病变患者 (62/123) 接受了用于症状管理的处方药物（表4）。最常处方的药物为加巴喷丁（53例患者，43%），其次为度洛西汀（12例患者，10%）和补充维生素B（12例患者，10%）。少数患者尝试了缓解神经病变药物的替代方案，包括针灸 (3%) 和运动疗法 (3%)。

神经病消退情况

中位随访时间为24个月。在神经病变患者中，116例 (94%) 患者在末次随访时的周围神经病变状态数据可用，其中41例 (35%) 神经病变消退或44例 (38%) 至少改善1级。在毒性不太严重的患者中完全消退更常见：1级神经病变患者中45%消退，而2级神经病变患者中26%和3级神经病变患者中13%消退。

剩余31例患者 (27%) 末次随访时神经病变无变化，因此共75例患者 (65%) 发生持续性神经病变。末次随访时，20例患者（所有患者的13%）存在持续的2+ 级神经病变，其中3例患者在接受BV+AVD前既存神经病变；持续存在2+级神经病变的患者的中位随访时间为23个月，与总体队列一致。与随访时间较短的患者相比，随访时间超过12个月的患者在数值上更有可能出现神经病变改善或消退（72%与55%，p=0.13）。

BV+AVD治疗后的结局

136例患者 (89%) 达到完全缓解 (CR)，9例患者 (6%) 部分缓解，1例疾病稳定，6例疾病进展，1例患者的缓解数据不可用。5例患者在治疗期间死亡，4例患者的死亡原因为败血症或感染性休克。

整个队列的2年 PFS 为82.2%，2年 OS 为95.6%（图2）；晚期亚组（140/153例患者）的结局相似，2年 PFS 为82.7%，OS为97.4%。

还检验了发生神经病变或停用 BV 或长春碱是否会导致2年 PFS 较差。由于治疗期间死亡或进展的患者治疗时间可能不足以发生神经病变或需要调整治疗，将该分析仅限于完成整个疗程的患者亚组 (n=144)。该组中存在神经病变和因神经病变停用BV均与较差的生存期无关。完成治疗但提前停用 BV 的患者的2年 PFS 为84.7%，而未停用 BV 的患者为88.2%。同样，BV减量和长春碱调整也与2年 PFS 较差无关。

总结

该多中心回顾性研究旨在描述接受BV+AVD治疗的新诊断 cHL 的患者的 PN 特征，纳入10家中心的153例患者，其中34例患者 (22%) 至少有1项 ECHELON-1 不合格标准，包括分期、体能状态和合并症。80%的患者在治疗期间报告PN：39%为1 级，31%为 2 级，10%为 3级。44%的患者因 PN 调整BV，包括23%的患者停用BV，17%的患者减少剂量，4%的患者暂时停用BV。中位随访24个月，末次随访时，36%的 PN 消退，33%的 PN 改善。晚期患者的2年PFS为82.7%，OS为97.4%。因 PN 而停用 BV 的患者 PFS 并不差于临床试验数据。

总的来说，在非试验环境中，BV+AVD的PN发生率较高。本研究包括不符合关键性 ECHELON-1 研究入组条件的患者，BV停药率高于既往报告，但2年结局仍相当。本研究再次证实了周围神经病变作为BV+AVD治疗的治疗限制性和潜在持久毒性的意义，但令人欣慰的是，治疗调整并不影响临床结局。

参考文献

Bowers JT,et al. Brentuximab vedotin plus AVD for Hodgkin lymphoma: incidence and management of peripheral neuropathy in a multisite cohort.Blood Adv . 2023 Aug 18;bloodadvances.2023010622. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010622.