Cell Stem Cell：刘光慧/张维绮/曲静合作揭示年轻血液诱导“返老还童”的机制
2022-05-25 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号
迄今为止，年轻血液究竟靠何种力量使衰老个体重返“年轻态”的秘密还有待揭示。
衰老是一种涉及全身多种组织器官系统性退化的过程，表现为渐进性机体再生能力减弱及功能衰退。
早在2005年，加州大学伯克利分校的研究人员就有了一个惊人的发现，通过外科手术将年老小鼠和年轻小鼠的循环系统连接，构建的异体共生模型，能够使年老小鼠恢复组织活力，逆转衰老迹象。这引发了一阵研究热潮，科学家们开始研究年轻人的血液中是否含有某些特殊分子，可以作为人类的“青春之泉”。
但迄今为止，年轻血液究竟靠何种力量使衰老个体重返“年轻态”的秘密还有待揭示。相关的重要科学问题包括：
哪些衰老的器官、组织和细胞类型可以或者更容易被年轻血液“返老还童”？
衰老干细胞的活力是否能被年轻血液所增强？
能否发现介导年轻血液效应的“年轻因子”，并以此作为干预器官衰老的新型分子靶标？
2022年5月24日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，在 Cell Stem Cell 期刊在线发表了题为：Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalizationand systemic rejuvenation across aged tissues 的研究论文。
该研究通过构建年老小鼠和年轻小鼠的异体共生模型，绘制了系统水平的单细胞转录组图谱，并对骨髓、脾脏、外周血、脑、肝脏、骨骼肌和皮肤等7种组织器官进行了深入解析。
该研究发现，暴露于年轻血液可有效改善老年个体不同器官的组织微环境，并恢复多种成体干细胞的活力。其中，造血干（祖）细胞（HSPC）是对年轻血液尤为敏感的细胞类型之一，年轻的血液可以通过上调趋化因子CCL3的表达促进衰老HSPC的“年轻化”。
该研究在单细胞分辨率揭示了异体共生引起的年老和年轻个体的细胞全景变化规律，揭示了年轻体内环境促进年老组织再生的关键介导因子，为发展衰老预警和干预的关键标志物和新型策略提供了重要的线索和思路。
研究发现，暴露于年老个体的血液可以使年轻个体的不同器官、组织和细胞类型呈现加速衰老的特征。而年老个体受年轻血液影响则呈现出典型的“年轻化”改变，主要表现为衰老组织微环境的改善及相应干（祖）细胞的激活。被激活的干（祖）细胞群体包括皮肤的基底细胞和毛囊干细胞、骨骼肌的成纤维/脂肪祖细胞，以及定位于骨髓的HSPC。其中，衰老的HSPC对年轻血液的反应尤为敏感。
以往的研究表明向淋系分化能力的减损是衰老HSPC的重要特征，该研究发现年轻血液暴露能上调老年个体HSPC中与淋系分化潜能相关的基因表达，并恢复骨髓中淋系细胞（如祖B细胞）的数量。
结合差异基因表达、核心调控转录因子和细胞-细胞间通讯分析，研究团队发现了一系列以表观调控基因YY1以及细胞趋化因子CCL3为代表的HSPC衰老调控因子。结果显示，YY1的表达降低与HSPC老化密切相关，但其表达水平对年轻血液刺激缺乏足够响应性，而在衰老HSPC中被抑制的CCL3则可以被年轻血液诱导激活。进一步的小鼠移植实验发现，慢病毒介导的YY1过表达可有效增强年老的造血干（祖）细胞的重建能力；而基于CCL3过表达的“基因疗法”可显着提高年老造血干（祖）细胞向淋系分化的能力。
由于异体共生实验中年轻与年老个体的循环系统相通，因此个体之间可能存在彼此细胞（尤其是免疫类细胞）在不同组织器官中的相互混合。为了解析这一复杂的细胞互通情况，研究人员用CD45.1和CD45.2两种不同基因型为标记来区分异体共生年老和年轻小鼠的细胞，不仅通过流式技术分析了不同基因型个体来源的造血免疫细胞，还进一步构建了CD45不同基因型小鼠异体共生的单细胞转录组图谱。研究结果显示，异体共生系统中外周血和脾脏细胞的互通程度较高，而骨髓HSPC却很低（年轻个体中的HSPC仅有不到1%来源于年老个体，年老个体中年轻来源的HSPC也少于5%）。
这一结果提示，年轻血液对老年HSPC的“促年轻化作用”是一种受到年轻血液影响后的细胞内源性变化。除了造血免疫系统，老年个体的外周实体组织也会被年轻血液“年轻化”。值得一提的是，研究人员发现Gilz在成纤维细胞中的表达改变可能是系统衰老和年轻化的关键调控因素。
综上所述，该研究以跨器官、多维度的形式系统解析了异体共生模型中年轻血液促使老年个体“年轻化”以及年老血液加速年轻个体“老化”的细胞分子变化规律，发现了多种调控体细胞及干细胞“年轻化”的关键因子，为建立衰老的新型预警和干预策略提供了丰富的数据资源，奠定了相关的理论基础。同时，该工作也为从系统生物学角度发现机体“年轻化因子”提供了新的研究范式，在科学应对老龄化方面具有潜在的应用价值。
图1.年轻血液促进机体年轻化的单细胞图谱解析
该项研究由中科院动物所、中科院北京基因组所、中科院干细胞与再生医学创新研究院、北京干细胞与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院、清华大学、中国农业大学、北京协和医院等机构合作完成。中科院动物所刘光慧研究员、中科院北京基因组研究所张维绮研究员、和中科院动物所曲静研究员为共同通讯作者。中科院动物所、北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员、中科院动物所叶燕霞助理研究员、中科院北京基因组研究所任捷研究员以及清华大学陈瑞轻博士为共同第一作者。研究得到清华大学王建伟教授、首都医科大学宣武医院陈彪教授、中科院动物所宋默识研究员、中国农业大学于舒洋教授的合作及支持。
原始出处：
Shuai Ma， et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues. Cell Stem Cell， 2022.
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GDF11 改善心室肥大 2013 年来自哈佛干细胞中心的 Amy Wagers 与 Richard Lee 之研究团队，透过异质异体共生技术 (heterochronic parabiosis; HP) 将年轻老鼠与老化老鼠的血管互接，让彼此成为血液循环的一部份。让众人讶异的是在老鼠们血液互通的四周后，老化鼠原本的心室肥大 (cardiac hypertrophy) 获得了改善。实验的结果似乎暗示著年轻老鼠的血液存在着返老还童的因子？故研究团队透过西方墨点法 (Western blot) 分析，发现年轻与老化鼠血液中的 GDF11 蛋白质含量有显著地差异，GDF11 在老化鼠血液中含量比较低，但与年轻鼠的血液循环互通后，老化鼠血液中的 GDF 11 含量又有回复的现象。所以研究团队决定单独将重组的 GDF11 (rebinant GDF11; rGDF11) 注入老化鼠的体内，测试是否也能得到类似 HP模型中的效果，以厘清年轻鼠血液能改善老化鼠心脏功能的机制。最后老化鼠在注射 rGDF 11 三十天后 (0.1 mg/kg)，看到改善心室肥大的效果，因此研究人员兴奋地得出 GDF 11 具治疗心脏老化潜力 (注 1) 的结论。 GDF11 帮助肌肉与神经细胞新生 2014 年，Wager 与 Lee 的研究团队在《Science》期刊上同时发表两篇 GDF11 逆转衰老现象的文章，分别是改善老化鼠的肌肉能力与恢复大脑嗅觉力 (注 2、3)。伴随老化而来的肌肉退化，是因为随着年纪增大，体内负责修复肌肉组织的卫星细胞 (satellite cells) 不只数量减少，其活性也降低。研究员发现老化鼠在注射 rGDF11 后，能增加其跑步的耐力 (run time) 及握力 (grip strength)。肌肉功能的恢复，推测起因于 GDF 11可减少老化鼠卫星细胞的 DNA 受损程度与提高粒线体的生成力。另一个实验中则是发现 GDF11 可透过促进血管重塑 (vascular remodeling) 与神经生成 (neurogenesis) 来改善老化鼠的嗅觉辨别力 (olfactory discrimination)。这些研究似乎暗示著 GDF11 是广效性的逆龄因子，其能改善心脏、肌肉与神经细胞的功能，研究团队评估 GDF 11 具有成为抗衰老药物的潜力！ 质疑 GDF11 的声浪出现 但怀疑 GDF11 抗衰老的声音也开始出现。在 2015 年 7 月出版的《Cell Metabolism》期刊中，同时有两篇文章对 GDF11 活性提出质疑。首先来自百年药厂诺华 (Novartis) 的研究团队公开挑战 GDF11 的抗衰老活性。主导这个研究的 David Glass 博士表示，哈佛团队侦测 GDF11 的抗体缺乏专一性，也能同时辨认与 GDF11 结构相似度高达 89% 的 GDF8，一种肌肉抑制素 (myostatin)。其研究成果显示 GDF11 会随着年纪增长而上升，并使 SMAD2/3 被磷酸化，导致肌母细胞 (myoblast) 无法分化，影响肌肉再生(注 4)，诺华研究团队的结果完全与哈佛阵营相反! 加拿大沃太华 (University of Ottawa) 的研究也指出，在老化过程中，GDF11 会结合到 ACTRIIB 与 ALK-4/5 接受器，使得肌肉的再生受到抑制 (注 5)。这两篇报告无疑是对 GDF11 的抗衰老活性一记重击 ! 后续接踵而来的是更多对 GDF11 的质疑，《Circulation Research》上的一篇研究指出 GDF11 并不能改善心室肥大的现象 (注 6)。2016 年，葛兰素史克 (GlaxoSmithKline; GSK) 大药厂发表在《Aging cell》期刊的研究也推翻了哈佛团队提出 GDF11 可活化骨骼肌干细胞的论点 (注 7)。 哈佛研究团队的回应 那哈佛团队又是怎么回应这些研究呢？ Wagers 与 Lee 最新的期刊论文指出诺华团队使用的抗 GDF11 抗体之专一性是造成研究结果不一致的主因 (注 8)，因为此抗体也会辨认到 25-kDa 的免疫球蛋白之轻链 (immunoglobulin light chain)，但他们先前使用的抗体是侦测 12.5-kDa 大小的 GDF11。如果细看实验数据，会发现诺华团队在蛋白质图谱 12.5-kDa 的位置也同样是 GDF11 随着年龄上升而下降。而其他团队的实验结果可能是由于目前市场上 GDF11 的重组蛋白与侦测抗体上不稳定，导致不同团队间的结论有所差异。尽管 GDF11 尚具争议，但对哈佛团队的好消息是加州大学旧金山分校 (University of California, San Francisco) 从 1899 名心脏病患者分析的临床报告指出，当患者血液中 GDF8 与 11 的含量较高时会有较低的死亡率，而随着年纪越大，血液中的 GDF8/11 会有下降的情形9。 产业界抗衰老临床研究现况 有趣的是诺华药厂在很短的时间内就对 GDF11 提出挑战，其动机不知道是不是因为怕 GDF11 影响到他们未来的生意，因为诺华欲治疗包涵体肌炎 (inclusion body myositis) 这种肌肉疾病的单株抗体Bimagrumab 正在临床二期试验中 (注 *)。在最新的业界发展中，年轻血液帮助老化鼠回春这件事，似乎也给了 Peter Thiel (PayPal 共同创办人与 Facebook 投资者) 新的生意灵感，有意参与 Ambrosia 这家公司的换血返老还童临床试验。Ambrosia 欲征求 600 位 35 岁以上的志愿者参与换血试验，接受 25 岁以下健康年轻人的血液，来探讨抗衰老的效果，不过条件是志愿者要支付 8000 美金的费用 (注 10)。 GDF11 尚待更多研究厘清其角色 尽管 GDF11 的作用尚未明朗，详细的生理机制也尚待厂商开发更稳定的分析试剂与商品化的重组 GDF11 蛋白，让更多研究人员去厘清 GDF11 的角色。但值得回味的是在 GDF11 的研究史里，williamhill asia 可以看到一个划时代的发现在不同研究团队中是如何争论与挑战，科学就是在越辩越明中发现真理! 而且不管 GDF11 最后的结果如何，从目前产业的动静来看，GDF11 确实已点燃抗衰老研究的希望之火了！
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#GDF11#纠正一下，是这个因子，现在也被证伪了
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以前认为年轻血液可能是因为其中有#GDF-15#这个分泌因子起关键作用，后来很快发现并不是如此。它的#抗衰老#作用很难被实现，否则只需要外源性补充这个因子就能抗衰老了。#刘光慧#教授这项研究更合理一些，#表观遗传#可能更为重要，但是这个研究也不完美，CCL3并不能完全解释这一点。#衰老#可能系统的老化所致，包括#代谢#，DNA损伤，#端粒#缩短，表观遗传老化等一系列原因，可能很难找到所谓的主控基因，或主控因子。
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