2023 SABCS | 新辅助帕博利珠单抗联合化疗治疗改善早期高风险ER+/HER2-乳腺癌：Ⅲ期KEYNOTE-756研究

编者按：ER+/HER2-乳腺癌是一种具有不同临床表现和标准治疗结果的异质性疾病。尽管早期ER+/HER2-乳腺癌患者通常比其他乳腺癌亚型患者具有更好的预后，但存在一个高风险亚群，需要新辅助化疗。帕博利珠单抗联合新辅助化疗能提高早期三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率和无事件生存期。Ⅲ期KEYNOTE-756研究表明，在高危、高级别、早期ER+/HER2-乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗可显著提高意向治疗人群（无论肿瘤PD-L1表达状态如何）主要终点病理完全缓解(pCR)（ypT0/Tis ypN0）率。本文汇报了主要终点（pCR）和残留癌症负担(RCB)结果。

正文如下

研究背景

KEYNOTE-756 (NCT03725059) 是一项全球性Ⅲ期研究，旨在评估新辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，随后辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合内分泌治疗对早期高风险ER+/HER2–乳腺癌患者的影响。

研究方法

符合条件的患者[T1c-2 (≥2 cm) cN1-2 或 T3-4 cN0-2，经中心确认，3级，ER+/HER2−乳腺浸润性导管癌]随机1:1接受新辅助帕博利珠单抗200 mg Q3W或安慰剂，均给与每周一次的紫杉醇治疗12周，然后进行4周期的多柔比星或表柔比星+环磷酰胺治疗（新辅助治疗）。经过确定性手术（±放射治疗）后，患者接受帕博利珠单抗或安慰剂共9周期+标准内分泌治疗。分层因素包括地区（东欧、中国或其他）、肿瘤PD-L1状态（CPS ≥1 vs CPS < 1）、淋巴结受累情况（阳性vs阴性）、ER阳性（≥10% vs < 10%）和给药周期（Q3W vs Q2W）。双主要终点为pCR（ypT0/Tis ypN0）和无事件生存期（EFS）。次要终点包括总生存期（OS），以ypT0 ypN0和ypT0/Tis定义的pCR和安全性。RCB是一个探索性终点，在手术时由当地病理学家评估。RCB-0、-1、-2和-3代表逐渐递增的残留疾病水平。

研究结果

1278名患者随机分配到帕博利珠单抗+化疗组（n=635）或安慰剂+化疗组（n=643）。在最终pCR分析中（2023年5月25日，第一次中期分析数据截止），中位随访时间为33.2个月（9.7-51.8）。在意向治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗+化疗组在pCR（ypT0/Tis ypN0）方面显示出统计学上显著的改善：24.3%（95% CI 21.0-27.8）与15.6%（95% CI 12.8-18.6）；估算差异为8.5%（95% CI 4.2 vs. 12.8）；P=0.0005。次级pCR定义结果也一致[ypT0 ypN0(21.3% vs 12.8%)和ypT0/Tis(29.4% vs 18.2%)]。

帕博利珠单抗联合化疗的pCR获益在各个预设亚组中一致。在帕博利珠单抗组中，RCB-0（24.7% vs.15.6%）和RCB-1（10.2% vs.8.1%）患者更多，而RCB-2（40.8% vs.45.3%）和RCB-3（20.5% vs.28.9%）患者更少。

在新辅助治疗阶段，帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组的3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为52.5%和46.4%，两组新辅助治疗阶段的免疫介导不良事件率分别为32.8%和7.0% 帕博利珠单抗组中有1例因急性心肌梗塞死亡。

研究结论

在早期高危ER+/HER2−乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗显著提高了pCR率，并降低RCB水平。安全性方面，与两种治疗方案此前已知的特征一致。

总结

新辅助帕博利珠单抗联合化疗可显著改善ITT人群pCR，且在各亚组中得到了一致的pCR率改善。在淋巴结阳性、高PD-L1 CPS水平以及低ER表达的肿瘤患者，观察到了更加显著的pCR获益。接受低于计划化疗剂量的患者pCR率较低，但加入帕博利珠单抗仍能显著改善这一获益，无论化疗暴露程度。此外，帕博利珠单抗的新辅助化疗方案使得更多患者的RCB降至更低水平。关于免疫介导的不良事件，其发生率与已知毒性特征相符，且未观察到新的安全性问题。

参考文献：Fatima Cardoso, Joyce O’Shaughnessy, et al. Phase 3 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy, Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Endocrine Therapy for Early-Stage High-Risk ER+/HER2− Breast Cancer: KEYNOTE-756. 2023 SABCS. GS01-02.