Alz Res Therapy：血管紧张素降压药物，如何影响认知功能？

高血压目前影响着大约三分之二的65岁或以上的美国人，而且在过去的几十年里，它的负担一直在稳步增加。除了是心血管疾病风险和死亡率的主要因素外，高血压最近被确定为认知能力下降和阿尔茨海默病（AD）痴呆的一个重要的独立风险因素。高血压患者已被证明在多个认知领域表现较差，包括记忆、精神运动处理速度、注意力和执行功能。

因此，使用抗高血压药物与痴呆症发病率和认知能力下降之间的关系已成为一个重要的研究领域。一些证据显示，与高血压相关的脑血流减少可以通过降压治疗得到逆转，从而有可能减轻与AD相关的认知和功能衰退。然而，结果是可变的；虽然SPRINT-MIND随机临床试验最近将强化血压（BP）控制与轻度认知障碍或可能的痴呆风险降低联系起来，一些观察性研究将使用任何降压药与发生痴呆或认知衰退的风险降低联系起来，但其他研究发现对一个或两个结果没有明显的好处。

血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Is）是高血压的一线治疗方案，具有相似的适应证和安全性特征。从机制上讲，它们都作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）内的靶点，以产生降压作用，ARB作用于血管紧张素II型受体（AT1Rs），而ACE-Is作用于上游的血管紧张素转换酶-1（ACE-1）。

尽管有这些相似之处，但越来越多的文献表明，这些抗高血压类药物可能在其神经保护作用方面有所不同。观察性研究发现，ARBs和ACE-Is都与认知能力下降和痴呆症的发生有独立的关系；相反，全部文献的结论不一，这可能部分是由于研究人群的异质性。

ARB与ACE-Is的直接头对头比较是有限的，但研究表明，相对于ACE-I的使用，ARB的使用与较少的脑萎缩、较低的痴呆发生率和较慢的认知能力下降有关。在以前的病理学研究中，使用ARB与使用ACE-I相比，斑块和缠结较少，这表明这些药物可能对AD的病理发展有不同的作用，因此可以在AD的背景下专门研究其影响。

藉此，多伦多大学的Michael Ouk等人比较被诊断为AD痴呆的ACE-Is和ARBs使用者在记忆和其他认知结果方面的情况。利用国家阿尔茨海默氏症协调中心（NACC）数据库中相对较大的样本量，该研究进一步旨在阐明可能导致现有文献中异质性的因素。具体来说，研究了脂蛋白（APOE）ε4等位基因携带者的状态，因为它被认为是AD最强的遗传风险因素。

此外，以前有证据支持APOE基因型与ARB或ACE-Is使用者的神经系统结果之间的关联。此外，鉴于有矛盾的证据表明这些药物穿透血脑屏障（BBB）的能力可能是其神经学益处的组成部分，他们进一步比较了穿越BBB和不穿越BBB的ARB和ACE-Is。

他们在国家阿尔茨海默氏症协调中心数据库中，选择了在任何一次访问中使用ACE-I或ARB的临床诊断为阿尔茨海默氏症（AD）导致的痴呆的参与者。主要结果是韦氏记忆量表修订版-逻辑记忆IIA的延迟回忆记忆。其他认知领域的研究，包括注意力和精神运动处理速度（trail making test[TMT]-A和数字符号替代测试[DSST]），执行功能（TMT-B），以及语言和语义言语流畅性（动物命名、蔬菜命名和波士顿命名测试）。

在1689名AD患者中，使用ARB（n = 578）与使用ACE-I（n = 1111）相比，在平均2.28年的随访中，延迟回忆能力的下降慢了9.4% [RR = 1.094, p = 0. 0327]；具体来说，与非BBB交叉的ACE-I使用者相比，BBBxARB（RR=1.25，p=0.002）、BBBxACE-I（RR=1.16，p=0.010）和非BBB交叉的ARB（RR=1.20，p=0.005）的延迟回忆表现更好。

出现了与APOE ε4状态的交互作用（药物×APOE×时间RR=1.196，p=0.033）；在非携带者中，ARBs与ACE-Is相比有更好的延迟回忆成绩（RR=1.200，p=0.003），但在携带者中没有（RR=1.003，p=0.957）。

使用ARB还与TMT-A和DSST（B=0.573个符号，p=0.0485）的长期表现有关，这些差异在APOE ε4非携带者中很明显。

在APOE ε4非携带者中，语言和言语流利程度也有一些差异。

这个研究的重要意义在于发现了：在患有AD的APOE ε4非携带者中，ARB的使用与记忆和注意力/精神运动处理速度的更大保存有关，特别是与不穿越血脑屏障的ACE-Is相比。

原文出处：
Ouk M, Wu CY, Rabin JS, et al. The use of angiotensin-converting enzyme inhibitors vs. angiotensin receptor blockers and cognitive decline in Alzheimer’s disease: the importance of blood-brain barrier penetration and APOE ε4 carrier status. Alz Res Therapy. 2021;13(1):43. doi:10.1186/s13195-021-00778-8