Gastroenterology：肠易激综合征治疗的又一选择——粪便菌群移植

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一组胃肠道功能性疾病，临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变。因其病因尚不明确，临床表现多样，临床中多以饮食和运动等生活习惯管理为主，药物治疗为辅。《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》指出，我国普通人群IBS总体患病率为1.4%-11.5%，但仅25%的IBS患者到医院就诊。近些年来，肠道菌群与疾病的关系逐渐被揭示，能否通过粪便菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）治疗IBS成为临床研究的热点。近日，Gastroenterology杂志（2021IF：33.883）发表了一项来自挪威Magdy El-Salhy教授团队的随机对照临床试验，为FMT治疗IBS提供了新的证据。

研究设计和方法

该研究为单中心、随机对照临床试验（NCT03822299），纳入人群为年龄18-85周岁、中重度IBS患者（IBS-SSS评分≥175），并排除合并系统性疾病、免疫缺陷、应用免疫调节剂或抗生素治疗、妊娠、哺乳、精神疾病、腹部手术史、3个月内应用聚乙二醇或洛哌丁胺等可能影响试验结果的情况（图1）。

另外，研究人员对粪便供者也有详细的描述和严格的规定（表1）。粪便供者为36岁男性，既往体健，无不良药物史和家族遗传病史，运动规律，饮食健康。在试验期间，供者每3个月进行一次粪便菌群构成检测，结果显示其粪便菌群构成基本稳定。

根据纳入和排除标准，共165例患者参与研究，随机分为安慰剂组、30 g粪便移植组和60 g粪便移植组。试验期间剔除失访、怀孕等情况，最终，125例患者完成研究，其中安慰剂组、30 g粪便移植组和60 g粪便移植组的患者例数分别为38例、42例和45例。所有参与研究的患者均完成IBS-SSS评分、伯明翰IBS症状评分、疲劳评价指数（Fatigue Assessment Scale， FAS）、IBS生活质量评分（IBS-Quality of Life， IBS-QOL)）和短期Nepean消化不良评分（Short-Form Nepean Dyspepsia Index， SF-NDI）。

主要评价指标：

1. 治疗响应：接受FMT治疗后，IBS-SSS评分下降超过50分；

2. 完全缓解：接受FMT治疗后，IBS-SSS评分低于75分；

粪便检测指标：应用GAmap菌群检测，即通过16S核糖体RNA聚合酶链式反应对DNA进行扩增，然后对预定的48个细菌标记进行DNA探针杂交，覆盖超过300种细菌。然后，应用菌群失调指数（dysbiosis index， DI）评价菌群构成组分，共分为1-5级，1级为正常，5级为菌群严重失调。在本研究中，设定1级和2级为肠道菌群构成组分基本正常，3-5级为肠道菌群构成组分异常。

另外，试验期间，如患者对FMT治疗有响应，但一段时间后症状复发，可再次进行FMT治疗。所有参与试验的患者均被要求每日记录排便情况、可能发生的不良事件（腹泻等）以及IBS相关药物服用情况。在接受FMT治疗后2年和3年进行随访，填写评价问卷并检测粪便构成组分。

研究结果

30 g粪便移植组和60 g粪便移植组中，2年和3年的治疗反应率均显着高于安慰剂组。而对于完全缓解率，接受FMT治疗2年后，30 g粪便移植组和60 g粪便移植组均显着高于安慰剂组，但在接受FMT治疗3年后的随访中，三组患者的完全缓解率无显着差异（图2）。

对IBS症状严重程度的评价结果显示，30 g粪便移植组和60 g粪便移植组中，2年和3年随访时IBS-SSS评分和伯明翰IBS症状评分均显着低于安慰剂组（图3）。同时，在疲劳评价方面，2年和3年随访结果也显示30 g粪便移植组和60 g粪便移植组FAS值均显着低于安慰剂组；在生活质量评价方面，30 g粪便移植组和60 g粪便移植组患者在2年和3年随访时的IBS-QoL评分均显着高于安慰剂组，而SF-NDI评分均显着低于安慰剂组（图3）。

根据IBS-SSS评分中腹痛、腹胀、腹部不适以及对生活质量的影响四个方面分别进行亚组分析，结果可见30 g粪便移植组和60 g粪便移植组在上述四个方面的2年和3年随访评分均显着降低；同样，根据伯明翰IBS症状评分中腹痛、腹泻和便秘三个方面分别进行亚组分析，上述三个症状在FMT治疗同样能够不同程度得到缓解。此外，针对IBS-QoL评分和SF-NDI评分的八项和五项指标进行的亚组分析结果也显示FMT治疗的有效性。上述结果表明，FMT治疗对IBS的常见症状均具有缓解作用，且能够改善生活质量。

粪便菌群构成组分的检测结果显示，尽管三组患者的肠道菌群构成的基线水平相似，但在随访2年和3年后均发生显着变化（图4）。各组患者粪便菌群标志物荧光检测结果如下：

进一步分析三组于2年和3年随访时发生改变的粪便菌群标志物与IBS症状的相关性。

结果可见，9种粪便菌群标志物与IBS-SSS评分具有显着相关性（图5）。其中，菌群比例与IBS-SSS评分呈负相关的粪便菌群包括：阿里杆菌、普雷沃氏拟杆菌、约氏副杆菌、厚壁菌、双形真杆菌和普鲁斯尼粪杆菌；而与IBS-SSS评分呈正相关的粪便菌群包括：链状副球菌、嗜热唾液链球菌和肠杆菌。

粪便菌群与FAS评分的相关性分析结果显示，10种粪便菌群标志物与FAS评分具有显着相关性。其中，菌群比例与FAS评分呈负相关的粪便菌群包括：阿里杆菌、普雷沃氏拟杆菌、约氏副杆菌、厚壁菌、双形真杆菌、普鲁斯尼粪杆菌和巴氏杆菌；与FAS评分呈正相关的粪便菌群包括链状副球菌、嗜热唾液链球菌和肠杆菌（图6）。

进一步分析治疗响应者和非响应者之间的差异，与治疗响应者相比，治疗非响应者的IBS症状更严重，生活质量评分更低。在粪便菌群构成方面，治疗反应者的粪便中的乳酸杆菌比例更低（补充图6）。

而在对不同程度IBS症状的人群之间进行分析，在2年和3年随访时，接受FMT治疗的患者中，重度IBS症状的患者比例显着下降，而安慰剂组中无明显变化（补充表11）。另外，在对菌群比例的分析中发现，与中度IBS症状的患者相比，重度IBS症状患者粪便中梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌比例更低，厚壁菌和惰性真杆菌比例更高。

在对性别差异进行分析发现，女性在2年和3年随访时的治疗响应率较男性更高，但症状完全缓解率不具有显着的性别差异（补充图12）。

在对不同类型的IBS进行分析发现，在2年随访时，腹泻型和混合型IBS的治疗响应率显著高于便秘型IBS，但在3年随访时，上述差异消失（补充图16）。此外，在症状完全缓解率方面，上述三型IBS在2年和3年随访时均无明显差异。另外，在对粪便菌群比例进行分析时发现，腹泻型IBS患者粪便菌群中链球菌比例较便秘型和混合型IBS患者更低；混合型IBS患者粪便菌群中韦荣球菌比例较腹泻型IBS更低。除了阿里杆菌，其他种类菌群在2年和3年随访时，不同类型IBS之间无显著差异。而对于阿里杆菌在混合型IBS患者粪便菌群中的占比较腹泻型和便秘型IBS更低。

在对10例随访3年时IBS症状复发且接受二次FMT治疗的IBS患者资料进行分析发现，接受二次FMT治疗3个月后，IBS患者的症状（IBS-SSS评分和伯明翰IBS症状评分）得到明显改善，但FAS、IBS-QoL和SF-NDI评分无明显变化（补充图20）。在3年随访时，上述5类评分均无明显变化。

在不良事件方面，IBS患者接受FMT治疗2天内可轻度的腹痛、腹泻以及便秘等（补充表16）。三组患者在试验期间服用药物情况如下：

研究结论

大多数IBS患者在接受FMT治疗3年后，IBS症状能够得到缓解，疲劳症状得到改善，生活质量得到提高，不良反应轻微，且疗效具有持续性。另外，对于FMT治疗后症状复发的IBS患者，接受二次FMT治疗同样有益处。因此，FMT治疗IBS的治疗响应率高，疗效持久。未来，随着FMT技术的升级和推广，FMT具有成为IBS治疗的又一选择。

原始出处：

El-Salhy M， Winkel R， Casen C， et al. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation for Patients With Irritable Bowel Syndrome at 3 Years After Transplantation. Gastroenterology. 2022 Jun 14：S0016-5085(22)00625-4. doi： 10.1053/j.gastro.2022.06.020. Epub ahead of print. PMID： 35709830.