贫血背后隐藏的真凶！

现病史：20余天前患者无明显诱因出现纳差、全身乏力，伴吞咽困难。在当地医院查RBC 2.32×1012/L，HB 78g/L,MCV 104.5fL,叶酸3.26ng/mL，VB12 138.4pg/mL,铁蛋白1608ng/mL，胃镜示慢性萎缩性胃炎伴糜烂，C13呼气试验阳性。诊断为慢性萎缩性胃炎伴糜烂，HP感染。

给予奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素治疗，症状稍缓解，今为求进一步诊治来我院，门诊以“贫血查因”收入血液科，发病以来，精神可，饮食差，睡眠可，大小便正常，体重下降15Kg。

查体：营养中等，神志清、精神一般，结膜苍白，口唇苍白，胸骨后压痛，其余未见异常。

根据询问的病史，临床医师初步诊断：巨幼贫？MDS？慢性病性贫血？随后进行了一些基本的检验检查。

▲血常规

▲凝血功能检查

▲贫血三项检查

▲常规生化检查

1.患者为老年男性，以贫血查因入院，近期体重有明显下降，且胸骨后有压痛。2.血常规检查提示患者为大细胞性贫血，且叶酸、维生素B12缺乏,考虑为巨幼细胞性贫血。3.生化检查中碱性磷酸酶、铁蛋白指标明显增高，白蛋白减低，结合患者有胸骨压痛，不排除有恶性肿瘤骨髓转移或者浆细胞肿瘤的可能。后续检查需完善骨髓细胞学检查、血清蛋白电泳明确病因。

从实验室角度：

血常规虽然提示为大细胞性贫血，但是MCV只是轻度增高，因此需要鉴别巨幼贫、MDS、溶血性贫血，再生障碍性贫血、慢性病性贫血。但网织红细胞比例正常，且血常规散点图提示有幼稚粒细胞、有核红细胞。生化结果胆红素正常，从这几点分析溶血性贫血和再生障碍性贫血的可能性不大。

慢性病性贫血多为小细胞性贫血，且患者并无慢性病病史。所以鉴别重点还是巨幼贫和MDS。贫血三项提示患者叶酸、维生素B12明显减低。看来巨幼贫的可能性最大。但是患者叶酸、维生素B12明显减低，而MCV只有轻度增高，胆红素也正常。从二者减低增高程度上来看似乎不太对应。所以MDS也不能完全排除。

从生化结果来看，患者有一个最明显的异常就是碱性磷酸酶的明显增高，其增高的意义常见于肝胆疾病，如阻塞性黄疸、急慢性黄疸型肝炎、肝癌等；骨骼疾病，如纤维性骨炎、成骨不全症、佝偻病、骨转移癌和骨折修复愈合期等。患者肝功能、胆红素指标正常，肝胆疾病的原因暂不考虑。

结合患者有胸骨压痛的体征，且血常规散点图提示有幼稚粒细胞、有核红细胞、铁蛋白指标明显增高。虽然患者并无实体肿瘤的病史，但患者为老年人，所以仍然不排除有骨髓转移瘤的可能。

根据以上分析，对于患者送来的骨髓涂片，williamhill asia 在看的时候重点要看骨髓增生程度、浏览低倍镜有无成团的异常细胞和油镜下造血细胞有无巨幼变或者病态造血。

骨髓涂片结果：

▲低倍镜视野放大100倍

低倍镜浏览骨髓涂片可见大量成团的异常细胞分布在涂片的尾部，其余部位可见散在或者小堆分布。

▲油镜视野放大1000倍

油镜视野下可见此类细胞或散在、或成巢状分布，胞体巨大，边界不清，相互融合，胞浆丰富、浓染、无颗粒，胞核圆形、椭圆形、染色质细致，核仁大而明显。

患者骨髓取材欠佳，增生减低。骨髓结果提示：骨髓转移瘤可能性大。我与临床医生沟通骨髓涂片结果后，临床医生完善了后续检查。

肿瘤标志物

全身骨显像

盆腔核磁共振

病理诊断：

最终诊断：前列腺癌骨髓转移

基本概况：在欧美发达国家，前列腺癌居男性肿瘤发病率首位。现阶段我国前列腺癌的发病率及死亡率逐步升高，严重威胁着我国男性健康。由于我国前列腺癌筛查和早期诊断尚不普及，部分患者确诊时已经处于晚期阶段，而骨骼是前列腺癌最主要的转移部位。

发病机制：前列腺癌骨转移以成骨性病灶为主。目前认为前列腺癌骨转移的发病机制主要有两种：一种是通过Baston脊椎静脉丛转移至脊柱。该学说主要认为脊椎静脉丛无静脉瓣，而且脊椎静脉丛与胸腔静脉丛、腹腔静脉丛、肋间静脉丛等彼此相通，此静脉压力低，当胸腹盆腔因各种原因导致压力增高时，静脉内的肿瘤细胞可以不经过肝、肺而直接进入Baston脊椎静脉丛，从而转移至脊椎和骨盆。

另一种是基于Paget的种子和土壤学说。该学说认为，种子是前列腺癌细胞，土壤是骨骼。前列腺癌细胞与骨骼处于一种微环境中，骨微环境的固有生物学特性为前列腺癌细胞提供了着床的条件，同时前列腺癌细胞破坏骨基质降解释放的细胞因子反过来调控骨的微环境，刺激了前列腺癌细胞生长。

前列腺癌骨转移是多步骤、多环节的复杂生物学过程、多种趋化因子、整合素、黏附因子、细胞外基质、造血干细胞、间充质干细胞等均可能参与其中。

临床表现：早期前列腺癌通常没有症状，部分晚期患者因骨痛而就诊。超过3/4的前列腺癌患者会出现骨转移，大约50%的患者初诊时即有骨转移的发生。前列腺骨转移好发于骨盆，其次为脊柱，颅骨转移者少见，在外周骨中最易转移至四肢骨，其中以股骨最为多见。骨转移灶会引起病理性骨折及脊髓压迫等症状。广泛骨转移患者容易出现疲劳、消瘦、贫血等症状，严重者可能出现全身器官功能衰竭。

诊断方法：1.单光子发射X射线计算机断层成像（singlephotonemission computed tomography,SPECT）锝-99亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）全身骨显像是前列腺癌骨转移首选的筛查方法，可早期发现骨转移灶,但特异性相对较低。

2.骨X线平片诊断骨转移的敏感度低，难以早期发现骨转移灶，骨X线平片不作为常规的检查项目，但可以进一步确认有临床症状或者其他影像学检查发现的骨质异常，并可根据骨质破坏程度评价病理性骨折的风险。

3.CT比常规X线平片诊断骨转移瘤的敏感度高，可精确地显示骨质破坏范围及软组织肿块，可诊断骨转移瘤并对骨质破坏程度进行评价。

4.MRI对骨转移的诊断有较高的敏感度和特异性，能准确显示转移灶侵犯的部位、范围以及周围软组织受侵犯的情况。

5.PET/CT及PET/MRI：18F-FDGPET/CT对于溶骨及骨髓的转移灵敏度高，而18F-NaFPET/CT对于成骨性转移的灵敏度高，优于99mTc-MDPSPECT骨显像。

6.骨代谢的血清学标记如碱性磷酸酶可作为骨转移灶骨质破坏或修复的参考标志物。

另外该患者的贫血是由于前列腺癌所引起的。属于肿瘤相关性贫血（cancerrelated anemia，CRA）。关于CRA，《肿瘤相关性贫血临床实践威廉亚洲博彩公司 (2015—2016版)》^[2]一文中提到：CRA主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。

CRA产生可以由多种因素引起，归纳起来主要包括肿瘤方面的因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯）或针对肿瘤治疗方面的因素（如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）两个方面。

按照CRA的形成原因分为两类：

1.非化疗相关CRA：肿瘤相关的出血、肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤以及肿瘤相关的各细胞因子对骨髓造血功能的影响都会引起CRA。多数情况下这种类型的贫血是低增生性、正常红细胞性、正色素性、血清铁和转铁蛋白饱和度（TSAT）降低，而血清铁蛋白（GSF）正常或升高。

2.化疗导致的CRA：骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是CRA的一个重要因素，这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性EPO减少而引起贫血。

参考文献：

[1]中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组.前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识(2020版)[J].肿瘤防治研究,2020, 47(07): 479-486.

[2]马军,王杰军,张力,秦叔逵.肿瘤相关性贫血临床实践威廉亚洲博彩公司 (2015—2016版)[J].中国实用内科杂志,2016,36(S1):1-21.