Cell Research：苏州大学郑慧/徐兴顺揭示抑郁症抗病毒先天免疫功能障碍的分子机制
2022-08-22 周科 神经周K
Abelson辅助蛋白整合位点1蛋白 (AHI1)基因突变与精神分裂症、自闭症等高度相关。小鼠下丘脑和杏仁核高度富集表达AHI1，敲除神经元上AHI1引起酪氨酸受体激酶B（TrkB）表达降低。
抗病毒先天免疫是抵御病毒感染的第一道防线，感染后，先天免疫细胞的模式识别受体可以识别病毒的病原体相关分子模式，分泌 I 型干扰素 (IFN-I)。干扰素刺激基因(ISGs)作为由干扰素诱导表达的基因，在宿主抵抗病毒感染的过程中发挥着至关重要的作用。
IFN-I可磷酸化酪氨酸激酶2（Tyk2），激活下游信号通路，促进ISGs的表达，增强先天性抗病毒能力。抑郁症与SARS-CoV-2病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的疾病进展和并发症增加有关：新冠病毒患者的抑郁症和焦虑患病风险增加。
Abelson辅助蛋白整合位点1蛋白 (AHI1)基因突变与精神分裂症、自闭症等高度相关。小鼠下丘脑和杏仁核高度富集表达AHI1，敲除神经元上AHI1引起酪氨酸受体激酶B（TrkB）表达降低，引起抑郁样行为。
2022年7月苏州大学生物医学研究院郑慧、神经科学研究所徐兴顺揭示了抑郁症中抗病毒先天免疫功能障碍的分子机制。
1 抑郁症中AHI1表达降低引起抗病毒能力减弱
抑郁症患者外周单核细胞和巨噬细胞AHI1 mRNA水平降低，在慢性应激引起抑郁样小鼠中也同样出现AHI1 mRNA水平降低。单细胞测序发现敲除AHI1 后ISGs和干扰素诱导基因表达明显降低。另外，这些敲除AHI1 的细胞更容易感染病毒。这就表明AHI1 可能减弱了IFN相关的抗病毒能力。
抑郁症患者来源的巨噬细胞的抗病毒能力降低，在接受IFN刺激后，这些巨噬细胞分泌的ISGs也明显减少。AHI1 敲除小鼠和应激引起的抑郁样小鼠ISGs表达减少，也更加容易感染病毒。这些结果进一步表明AHI1缺陷引起干扰素相关的抗病毒先天免疫能力的减弱。
图1：抑郁症AHI1表达降低
2 加压素负向调控AHI1和Tyk2水平
AHI1敲除小鼠中Tyk2蛋白水平降低，但不影响Tyk2 mRNA水平。更进一步实验证明敲除AHI1后加速Tyk2蛋白的降解，表明AHI1维持Tyk2蛋白的稳定性。此外，抑郁症患者血清和抑郁模型小鼠Tyk2蛋白水平降低。
抑郁症中存在促肾上腺皮质激素（ACTH）、加压素（AVP）和糖皮质激素等水平的改变。离体实验表明AVP可降低巨噬细胞的AHI1和Tyk2表达水平，加压素受体拮抗剂可阻断AHI1和Tyk2水平的降低。抑郁症患者和抑郁模型小鼠血清中AVP水平均明显升高。小鼠在服用2天的AVP后降低ISGs的表达，抑制IFN相关的抗病毒活性，促进病毒感染。
图2：加压素抑制ISGs的表达
3 镇痛药增强先天免疫抗病毒能力
药物筛选实验表明镇痛药美普他芬能够促进AHI1的表达，也能促进AHI1敲除小鼠中Tyk2蛋白的表达。离体细胞实验表明美普他芬促进ISGs表达，抑制病毒感染，在敲除AHI1基因后，美普他芬这种依赖IFN的抗病毒作用被阻断。
抑郁模型小鼠在接受2天的美普他芬注射后，外周组织中AHI1和Tyk2水平升高，但不影响AVP水平。此外，美普他芬可明显抑制抑郁模型小鼠感染病毒。
图3：美普他芬增加抑郁模型小鼠抗病毒能力
总结
本文发现在抑郁症加压素异常升高引起AHI1-Tyk2信号轴的紊乱，最终引起干扰素相关的抗病毒先天免疫能力的减弱。
原始出处：
Zhang， HG.， Wang， B.， Yang， Y. et al. Depression compromises antiviral innate immunity via the AVP-AHI1-Tyk2 axis. Cell Res (2022). https：//doi.org/10.1038/s41422-022-00689-9.
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