【Neuro Oncol】559例原发性中枢神经系统淋巴瘤的结局和复发模式

PCNSL

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的当代预后和复发模式尚不清楚，且相关研究存在不足。因此学者基于纪念斯隆·凯特琳癌症中心1983-2020年期间559例免疫功能正常的PCNSL患者，分析了与复发相关的因素（包括神经影像学），并进行了广泛随访。结果近日发表于《Neuro-Oncology》。

重点

1、1983-2020年559例PCNSL患者中（绝大多数接受甲氨蝶呤为基础诱导治疗），大多数患者接受了巩固治疗并实现CR(1年PFS 80%)。

2、CR后复发通常为远处复发，而原发难治性患者(N=97)生存率较差，局部复发较多。

研究结果

该单中心研究纳入1983-2020年期间645例免疫功能正常的PCNSL患者(脑、脑脊液或眼/眼室弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])，其中559例可进行评估（图1）。

中位随访7.4年。诊断时的中位年龄为63岁，大多数(321例，57%)患者为纪念斯隆·凯特琳癌症中心递归划分分析（recursive partitioning analysis，RPA）2级(年龄≥50岁，KPS≥70;表1)（注：1级为年龄<50岁，2级为≥50岁且KPS≥70，3级为≥50岁且KPS<70）。

大多数患者进行了基线MRI评估(522例，93%)，大多数基线影像学(377例，67%)可用于直接解读。大多数表现为幕上(420，81%)、多灶(274，53%)、双侧(224，43%)和深部结构受累(314，56%，表2)；很少有患者存在基线脑脊液(94，22%)或眼部(41，7%)受累。

绝大多数患者都接受甲氨喋呤为基础的方案(532例，95%)，其中大多数患者(427例，532例，80%)的剂量≥3.5 g/m²，且自2006年以来相当一部分患者也接受了利妥昔单抗(281/317例，89%)。少数患者在全身诱导方案的基础上接受了鞘内治疗(123，22%)。最常见的诱导方案为利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡嗪、长春新碱(R-MPV；257，46%)和MPV(144，26%)。最常见的其他诱导方案包括：甲氨蝶呤单药治疗(N=54)；甲氨蝶呤、替莫唑胺和利妥昔单抗(N=21)；一线WBRT (N=15)；甲氨喋呤、塞替派和利妥昔单抗(N=14)；利妥昔单抗和甲氨蝶呤(N=12)。其他不太常用的方案包括：其他以甲氨蝶呤为基础的化疗联合(N=28)、非甲氨蝶呤为基础的化疗(N=12)和局灶放疗(N=2)。少数患者在诊断时接受了手术切除(118，21%)。

在286例疾病进展患者中，271例(95%)在进展时有影像学可直接进行解释。所有患者的中位PFS为2.2年、OS为5.7年。PFS和OS因RPA而有显著差异(log-rank检验p<0.001)。RPA1的结局最好，1年、5年和10年OS分别为95%、75%和58% (图2A)，1年、5年和10年PFS分别为69%、43%和31%(图2B)。

总体患者中，诱导治疗的最佳缓解率为CR/CRu 60% (n=305)，PR 19% (n=97)，SD 4% (n=22)和POD 16% (n=81)。诱导后达到≥SD的424例患者中，大多数(n=385，91%)接受了巩固治疗，最常见的巩固方案为非清髓性阿糖胞苷单药治疗(167，30%)，其次为AHCT (79，14%)， SD-WBRT(61，11%)，然后是RD-WBRT(55，10%)和其他(23，4%)；表1)。大多数患者在巩固后达到CR/CRu(351/385，91%)。

巩固治疗CR/CRu后的复发

对于巩固治疗后CR/CRu的患者(n=351)，巩固后1年、5年和10年PFS分别为80%、46%和29%。在单因素分析中，与复发风险降低显著相关的治疗变量为R-MPV诱导(HR=0.66，p=0.041)、含利妥昔单抗诱导(HR=0.65，p=0.010)和WBRT巩固 (RD-WBRT, HR=0.58，p=0.013；SD-WBRT，HR=0.49，p=0.004)或AHCT巩固（HR=0.24，p<0.001）。

接受现代R-MPV诱导方案的患者(n=257) 1年、5年和10年PFS分别为84%、56%和40%；而接受非利妥昔单抗MPV治疗的患者(n=144) 1年、5年和10年PFS分别为75%、38%和20%。此外基线疾病分布与复发风险无显著相关性。在控制RPA的多因素分析中，治疗变量与复发风险之间无显著相关性。在巩固后最终达到CR/CRu的患者中，基于诱导治疗初始反应(CR/CRu vs. PR)，从巩固开始的PFS或OS无显著差异(图2E-F)。接受R-MPV与改善PFS独立相关(HR=0.52，p=0.006)。

PCNSL复发模式与基线疾病分布无明显关联性(图3)。在110例可评估病灶的复发中，单灶性复发比多灶性复发更多(分别为65例[59%]对45例[41%])。值得注意的是，10例患者同时发生局部和非局部复发。涉及深部结构的复发(47/136例，35%)和轻脑膜复发(43/144例，30%)较少见。而幕下复发(7/110例，6%)罕见。

巩固后1年和5年的累积局部复发率分别为1.8%和3.6% (图2C)，而非局部复发的累积发生率相当高，分别为15%和38%。对于这一人群，仅接受MTX与较低的局部复发风险显著相关。

巩固治疗后未获得CR/CRu的患者的复发

34例患者接受了巩固治疗，但未达到CR/Cru；17例POD, 13例PR, 4例在治疗结束时疾病稳定。大多数患者继续接受额外治疗(25/34，74%)。大多数患者随后死亡(POD中16/17例，94%；PR中10/13, 79%；SD患者中4/4，100%)。对巩固治疗的反应与PFS和OS均相关，巩固后POD患者的预后最差(中位PFS为0.16年，OS为0.67年)。巩固后的反应与局部或非局部复发模式无关。

原发难治性患者的进展模式

在97例难治性患者中(包括N=81例诱导时POD, N=16例诱导后3个月内复发)，诊断后的中位OS为1.0年。对于原发难治性或早期复发患者， 1年累积局部复发率(57%)高于非局部复发率(42%，图2D)。深部结构受累(HR=1.89，p=0.022)与局部复发相关，而较大的肿瘤 (HR=1.20，p=0.057)与局部复发趋近于相关。

总结

该回顾性研究分析了559例PCNSL患者，中位随访时间为7.4年。多数(321例，57%)根据递归划分分析为2级(年龄≥50岁，KPS≥70)。大多数为幕上病变(420例，81%)、多灶性病变(274例，53%)、双侧病变(224例，43%)和深部结构病变(314例，56%)。绝大多数患者(532，95%)接受了甲氨蝶呤为基础的诱导治疗。在巩固治疗后最终达到CR/CRu的患者中，基于诱导治疗的初始反应(CR/CRu vs. PR)，从巩固开始的PFS或OS没有差异。巩固治疗后CR/CRu的患者（n=351）的1、5年PFS分别为80%和46%，1年累积局部复发和非局部复发的发生率分别为1.8%和15%。在97例难治性患者中，1年累积局部和非局部复发率分别为57%和42%。难治性患者的局部复发与深部结构受累(HR=1.89)相关。

作者首次在大型PCNSL队列中报告了全面的复发模式，也证明了令人鼓舞的生存结局。虽然CR后的复发多为远处复发且不可预测，但难治性患者的局部复发率相对较高，存在未满足的治疗需求。该研究有助于优化针对这一高危人群的多模式治疗，包括局部复发风险较高的患者给予局部升级治疗。

参考文献

Tringale KR,et al.Outcomes and Relapse Patterns in Primary Central Nervous System Lymphoma: Longitudinal Analysis of 559 Patients Diagnosed From 1983-2020.Neuro Oncol . 2024 Jun 25:noae115. doi: 10.1093/neuonc/noae115.